¿Cómo garantizo que se cumplan los requisitos GMP y FDA (incl. 21 CFR Part 11) en los procesos de mezclado farmacéuticos?
El diseño conforme a GMP y a la FDA de los procesos de mezclado farmacéuticos se basa en la interacción de una técnica de instalación adecuada, sistemas cualificados, procesos validados, una limpieza eficaz, una documentación controlada y un sistema de gestión de calidad que funcione correctamente. El objetivo es garantizar de forma demostrable que el medicamento cumpla de manera permanente los requisitos establecidos de identidad, potencia, calidad, pureza y seguridad.
Para los sistemas electrónicos rigen requisitos adicionales. El 21 CFR Part 11 es relevante cuando los registros electrónicos o las firmas electrónicas se llevan, se conservan o se transmiten a la FDA en virtud de otras normativas de la FDA aplicables. La normativa establece las condiciones en las que la FDA reconoce los registros y firmas electrónicos como fiables, confiables y, en principio, equivalentes a los registros en papel y a las firmas manuscritas.
La implementación concreta siempre debe realizarse en función del producto, del proceso y del riesgo. La responsabilidad recae en el fabricante farmacéutico. Los proveedores de máquinas y sistemas pueden proporcionar funciones técnicas, documentación, pruebas y apoyo, pero no asumen la responsabilidad regulatoria de la liberación del producto, la validación del proceso ni el cumplimiento de las obligaciones GMP del explotador.
Cualificación y validación del proceso
La instalación y sus subsistemas deberían cualificarse y controlarse a lo largo de todo su ciclo de vida. El punto de partida es una especificación de requisitos de usuario (User Requirement Specification). Esta describe, entre otros aspectos, el producto, la tarea de mezclado, las cantidades de llenado, la calidad de mezclado, la temperatura, la presión, el vacío, la limpiabilidad, los requisitos de material, la contención, las interfaces, las funciones de seguridad y los requisitos de registro de datos.
La Design Qualification (DQ) documenta que el diseño previsto cumple los requisitos establecidos. La cualificación de instalación (IQ) confirma que la instalación se ha suministrado, instalado, conectado y documentado correctamente. La cualificación funcional (OQ) demuestra que la instalación funciona de forma segura y reproducible dentro del rango de funcionamiento especificado. La cualificación del rendimiento (PQ) acredita que el proceso, con el producto previsto y en condiciones cercanas a la producción, ofrece de forma fiable resultados conformes con la especificación.
Para los procesos de mezclado deben identificarse los parámetros críticos del proceso a partir del conocimiento del producto y del proceso. Entre ellos pueden figurar el tiempo de mezclado, la velocidad de giro, el sentido de giro, el grado de llenado, el orden de adición, la precisión de dosificación, la temperatura, la presión, el vacío y las propiedades de las materias primas. Sus rangos admisibles y su influencia sobre atributos críticos de calidad como la homogeneidad, el contenido de principio activo, la humedad, la distribución del tamaño de partícula o la fluidez deberían evaluarse de forma trazable.
Los cambios en la instalación, la formulación, el software, los puntos de medición, la limpieza, los materiales o los parámetros de proceso deben evaluarse mediante un procedimiento documentado de change control. La evaluación de riesgos determina si es necesaria una comprobación parcial, una recualificación, ensayos de limpieza adicionales o una nueva cualificación del rendimiento.
Diseño higiénico y materiales
Las zonas en contacto con el producto deberían diseñarse de manera que sean limpiables, inspeccionables y adecuadas para el producto previsto. Los diseños deberían evitar espacios muertos, ranuras, acumulaciones de material y zonas con una eficacia de limpieza insuficiente que no sean necesarios. La ejecución higiénica requerida depende del producto, la forma farmacéutica, el riesgo microbiológico, la estrategia de limpieza y la evaluación regulatoria.
Los aceros inoxidables austeníticos como el 316L se emplean con frecuencia, pero no son automáticamente adecuados para toda aplicación. La selección real del material debe tener en cuenta la corrosión, el contacto con el producto, la química de limpieza, la temperatura, la presión, los requisitos de superficie y la vida útil prevista. Para los componentes en contacto con el producto deberían existir indicaciones de material trazables y, en su caso, certificados de material.
Las juntas, los elastómeros, los lubricantes, las mangueras y otros componentes en contacto con el producto también deben evaluarse en cuanto a compatibilidad de materiales, riesgo de extraíbles y lixiviables, limpieza, esterilización y finalidad de uso. Una afirmación general como «conforme a la FDA» no es suficiente. Se requieren evidencias adecuadas para la aplicación concreta y una evaluación documentada.
Limpieza y control de la contaminación
La estrategia de limpieza debe demostrar que los residuos de principios activos, excipientes, agentes de limpieza y, en su caso, las contaminaciones microbiológicas se controlan de forma eficaz. La validación de limpieza se basa en un análisis de riesgos. Este define los productos worst case, los límites de residuo admisibles, los procedimientos de limpieza, los puntos de muestreo, los métodos de muestreo, los métodos analíticos y los criterios de aceptación.
Las muestras por hisopado (swab) y las muestras de enjuague son procedimientos típicos para evaluar los residuos de producto y de agente de limpieza. Las muestras por hisopado son especialmente adecuadas para superficies accesibles y críticas. Las muestras de enjuague pueden resultar útiles para sistemas de difícil acceso o cerrados. Los métodos analíticos deben ser adecuados para la finalidad prevista y poseer un límite de detección suficiente.
Las pruebas de riboflavina pueden hacer visible la distribución de un líquido de limpieza y posibles sombras de pulverización. Resultan útiles para evaluar la humectación mecánica de un sistema CIP, pero no sustituyen a la validación de limpieza específica del producto. Los procedimientos de limpieza, los parámetros, los límites, el muestreo y los criterios de liberación deben estar definidos en instrucciones de trabajo estándar aprobadas.
Registros y firmas electrónicos
Para los sistemas comprendidos en el ámbito de aplicación del 21 CFR Part 11, los registros y las firmas electrónicos deben ser fiables, confiables y estar protegidos frente a modificaciones no autorizadas. Las medidas técnicas y organizativas necesarias se determinan en función del riesgo.
Un concepto de autorizaciones basado en roles garantiza que los usuarios solo puedan utilizar las funciones necesarias para sus tareas. Las cuentas de usuario deben asignarse de forma inequívoca a una persona. Las cuentas compartidas deberían evitarse para las actividades relevantes para GMP. La gestión de los derechos de usuario, las contraseñas, los bloqueos y los cambios de rol debe realizarse de forma controlada.
Los Audit Trails deberían registrar automáticamente, en el caso de cambios y eliminaciones relevantes para GMP, quién realizó qué cambio y cuándo. Los registros deben estar protegidos, ser comprensibles y estar disponibles durante el período de conservación. Los cambios en parámetros críticos, formulaciones, valores de consigna, derechos de usuario, liberaciones de lote y datos de proceso relevantes deberían además justificarse y revisarse periódicamente.
Las firmas electrónicas deben asignarse de forma inequívoca a una persona. Su significado, por ejemplo revisión, aprobación o liberación, debe ser trazable. La fecha y la hora de la firma deben registrarse. El explotador debe además garantizar que las firmas utilizadas cumplen los requisitos regulatorios previstos y se gestionan de forma correcta.
Los datos relevantes para GMP deben ser legibles, recuperables y estar disponibles en una forma comprensible durante el período de conservación establecido. Entre ellos se incluyen los datos brutos, los registros de lote, los Audit Trails, los datos de configuración, las copias de seguridad y, en su caso, los datos de archivo. La copia de seguridad de los datos, su capacidad de recuperación, la protección frente a la pérdida y el archivado controlado deben regularse en el concepto de integridad de datos.
Integridad de datos y gestión de lotes
La integridad de datos significa que los datos son atribuibles, legibles, contemporáneos, originales y exactos. En la práctica, estos principios se complementan con frecuencia con los de completos, consistentes, duraderos y disponibles. Para los procesos de mezclado, esto afecta a los valores de medición, las formulaciones, las intervenciones del operador, las alarmas, las desviaciones, los datos de limpieza, los datos de mantenimiento y las liberaciones.
Los datos brutos y los Audit Trails no deben sobrescribirse ni eliminarse de forma incontrolada, ni modificarse sin que se note. Todo cambio debe ser trazable. La revisión periódica de los Audit Trails debería concentrarse en los datos y eventos relevantes para el riesgo, y su alcance y frecuencia deben estar definidos.
Las formulaciones deben gestionarse con control de versiones, liberación y protección frente a cambios no autorizados. Un Electronic Batch Record o un sistema de documentación de lotes comparable puede apoyar la trazabilidad de las materias primas, los lotes, los parámetros de proceso, las intervenciones del operador, las desviaciones y las liberaciones. Lo decisivo es que la documentación electrónica y, en su caso, la documentación en papel se correspondan de forma inequívoca entre sí y se lleven de forma controlada.
Sistemas informatizados
Los controles, las interfaces de usuario, los sistemas superiores de producción y de control, el LIMS y las interfaces deberían validarse en función del riesgo. Deben ser adecuados para su finalidad prevista y proteger de forma apropiada la calidad del producto, la seguridad del paciente y la integridad de los datos.
La documentación típica de validación comprende una especificación de requisitos de usuario, especificaciones funcionales y de diseño, análisis de riesgos, protocolos de prueba, una matriz de trazabilidad, informes de desviación, liberaciones y un procedimiento de change control. La validación debe tener en cuenta en particular funciones críticas como la gestión de formulaciones, los derechos de usuario, el Audit Trail, la gestión de alarmas, el registro de lotes, las interfaces de datos, la copia de seguridad y la recuperación.
Los cambios de software, las actualizaciones, las adaptaciones de interfaces y los cambios en la lógica de las formulaciones no deben incorporarse de forma incontrolada al funcionamiento de producción. Deben evaluarse, probarse, documentarse y liberarse conforme a su relevancia para GMP.
SOP, formación y auditorías
Los procesos de mezclado conformes a GMP requieren instrucciones de trabajo estándar claras y aprobadas. Estas regulan, entre otros aspectos, el funcionamiento, la gestión de formulaciones, la limpieza, el muestreo, el mantenimiento, la calibración, la revisión de datos, la copia de seguridad, la gestión de desviaciones y el change control.
El personal debe estar cualificado para sus funciones y haber recibido formación documentada. Las formaciones deberían abarcar en particular el manejo, la higiene, la integridad de datos, el tratamiento de desviaciones, las alarmas y las firmas electrónicas. Las formaciones de repaso ayudan a mantener la competencia en caso de cambios de personal o de modificaciones en los procesos.
Las auditorías internas periódicas, las autoinspecciones y las Management Reviews ayudan a detectar debilidades de forma temprana. No deberían limitarse a revisar documentos, sino también evaluar la implementación real en la producción, la limpieza, el mantenimiento, el aseguramiento de la calidad y la gestión de datos.
Requisitos mínimos prácticos
Un proceso de mezclado farmacéutico preparado para inspecciones requiere una instalación cualificada y documentada, un proceso validado y reproducible, una limpieza demostrablemente eficaz y una gestión controlada de formulaciones y lotes. Además, requiere sistemas electrónicos validados en función del riesgo, Audit Trails y firmas electrónicas protegidos, datos completos durante todo el período de conservación, así como formaciones, desviaciones y cambios documentados.
La FDA entiende las GMP como requisitos relativos a los métodos, las instalaciones y los controles destinados a garantizar que los medicamentos posean la identidad, la potencia, la calidad y la pureza exigidas. El 21 CFR Part 11 regula de forma complementaria cuándo los registros y las firmas electrónicos se consideran equivalentes a los documentos en papel y a las firmas manuscritas para las normativas de la FDA aplicables.
Así apoya amixon® el FAT, el SAT y la cualificación de plantas de mezclado farmacéuticas
De la URS a una instalación cualificable
Las plantas de producción para principios activos y excipientes en forma de polvo plantean elevados requisitos a la técnica de proceso empleada. Los mezcladores, aglomeradores, secadores de vacío y reactores de síntesis influyen directamente en la calidad del producto. Las desviaciones en estos pasos del proceso a menudo solo pueden compensarse de forma limitada, o no pueden compensarse en absoluto, mediante medidas posteriores.
Por ello, amixon® desarrolla aparatos específicos para cada proyecto sobre la base de la especificación de requisitos de usuario, en forma abreviada URS. La URS describe los requisitos del explotador en cuanto a producto, proceso, diseño higiénico, materiales, limpiabilidad, contención, automatización, documentación e interfaces. El diseño y la fabricación se realizan en la sede de Paderborn. De este modo pueden implementarse de forma estructurada los requisitos específicos del proyecto, así como la documentación técnica correspondiente.
Según el alcance del proyecto, pueden proporcionarse evidencias hasta el nivel de componente, por ejemplo certificados de material, indicaciones sobre las superficies, documentación de soldadura, protocolos de ensayo y documentación relativa a los componentes en contacto con el producto. Estos documentos apoyan al explotador en la cualificación de la instalación; sin embargo, no sustituyen su responsabilidad GMP ni su propia evaluación de riesgos.
Apoyo en la DQ, la IQ y la OQ
amixon® puede apoyar al explotador en la preparación y realización de la Design Qualification, la Installation Qualification y la Operational Qualification. La base la constituyen los requisitos definidos conjuntamente a partir de la URS, así como el concepto de cualificación y validación del explotador.
La ejecución técnica y la documentación pueden orientarse a los requisitos GMP relevantes, así como a las especificaciones propias de cada proyecto. Entre ellos se encuentran, por ejemplo, los requisitos relativos a los materiales en contacto con el producto, las superficies, la limpiabilidad, la verificabilidad, la documentación y, en su caso, las interfaces con la automatización.
Cuando se emplean sistemas, registros o firmas electrónicos dentro del ámbito de aplicación del 21 CFR Part 11, el explotador debe definir y validar las medidas técnicas y organizativas necesarias. Entre ellas pueden figurar los derechos de usuario basados en roles, las cuentas de usuario inequívocas, los Audit Trails, la gestión controlada de formulaciones, las firmas electrónicas, la copia de seguridad de datos y la disponibilidad a largo plazo de los datos relevantes para GMP. amixon® puede apoyar la automatización específica del proyecto y sus interfaces conforme a los requisitos definidos, por ejemplo en programas de PLC, conexiones a ERP o MES, así como en procesos de documentación basados en código de barras. No obstante, la conformidad del sistema global con la Part 11 debe demostrarla el explotador en el marco de la validación.
FAT y SAT
El Factory Acceptance Test, en forma abreviada FAT, puede realizarse con el aparato ya montado en la planta de Paderborn. La base la constituyen los puntos de comprobación, los criterios de aceptación y los requisitos de documentación acordados previamente en la URS, el pedido y el plan de pruebas. En este marco pueden comprobarse, por ejemplo, las funciones mecánicas, los dispositivos relevantes para la seguridad, la instrumentación, las funciones de control, las secuencias de formulación y las funciones de limpieza acordadas.
El montaje, la puesta en marcha y el Site Acceptance Test, en forma abreviada SAT, se realizan en las instalaciones del explotador, en estrecha coordinación con sus equipos de proyecto, producción y calidad. Los resultados documentados del FAT y del SAT pueden incorporarse como documentación de apoyo a las actividades de IQ y OQ del explotador. El alcance, los criterios de aceptación y el uso de estos documentos deben definirse en el plan de cualificación correspondiente.
La Performance Qualification se realiza con el producto previsto y en las condiciones del posterior funcionamiento de producción, y es responsabilidad del explotador. amixon® puede proporcionar, si se desea, los resultados de los ensayos realizados en el centro de ensayos con producto original. Estos resultados pueden servir como base técnica de partida para la definición de ventanas de proceso, parámetros iniciales y estrategias de prueba, pero no sustituyen la validación de proceso específica del explotador.
El diseño higiénico como base
Un diseño higiénico conforme a GMP favorece la limpiabilidad, la inspección y el procesamiento controlado de productos farmacéuticos. Según la ejecución del aparato y el perfil de requisitos, las cámaras de mezclado pueden diseñarse con superficies lisas y de fácil acceso, transiciones optimizadas y un número de puntos de estanqueidad en contacto con el producto reducido por diseño.
Un apoyo superior del órgano mezclador puede contribuir a reducir las zonas en contacto con el producto y a mejorar la limpiabilidad. La tecnología Clever-Cut® permite un acceso facilitado a determinadas zonas en contacto con el producto y, con ello, puede apoyar la inspección, la limpieza y el mantenimiento.
Los conceptos CIP o WIP pueden planificarse y ejecutarse de forma específica para cada proyecto. La eficacia de limpieza real debe demostrarse para el producto, la suciedad, la química de limpieza y el procedimiento de limpieza operativo correspondientes. Un aparato con buena limpiabilidad por diseño constituye la base para ello, pero no sustituye la validación de limpieza del explotador.
Los aparatos amixon® pueden diseñarse, si se desea, conforme a requisitos higiénicos específicos del proyecto, por ejemplo teniendo en cuenta los requisitos de la FDA, las directrices EHEDG o los 3-A Sanitary Standards. Una ejecución estéril debe adaptarse siempre al proceso concreto, a la estrategia de limpieza o esterilización y a los requisitos del explotador. amixon® describe, para determinadas ejecuciones de mezclador, un diseño conforme a los requisitos de la FDA, 3-A y EHEDG.
Validación en el centro de ensayos de amixon®
Antes de una decisión de inversión pueden realizarse ensayos de mezclado, secado o reacción en el centro de ensayos de amixon®. En la sede central de Paderborn hay disponibles para ello más de 30 instalaciones de prueba en distintos tamaños. Como complemento, existen centros de ensayos en Japón, India, Tailandia, China, Corea del Sur y los Estados Unidos.
Los ensayos pueden realizarse con producto original, grados de llenado cercanos a la realidad, los tamaños de lote previstos, así como rangos definidos de temperatura y presión. Se investigan, entre otros aspectos, la calidad de mezclado, el cuidado del producto, la aportación de energía, el comportamiento de vaciado, la limpiabilidad y la transferibilidad de los resultados a la escala de producción posterior.
Los resultados se evalúan y se documentan junto con los responsables de proceso del explotador. Sirven como base de decisión técnica fundamentada para la selección del aparato, el diseño del proceso y la preparación de las actividades posteriores de cualificación y validación. Los ensayos en el centro de ensayos reducen los riesgos técnicos y económicos antes de la adquisición, pero no sustituyen la cualificación y validación necesarias en el entorno de producción real.