Come posso garantire che i requisiti GMP e FDA (incluso il 21 CFR Part 11) siano soddisfatti nei processi di miscelazione farmaceutici?
La progettazione conforme alle GMP e alla FDA dei processi di miscelazione farmaceutici si basa sull'interazione tra tecnologia impiantistica idonea, sistemi qualificati, processi convalidati, pulizia efficace, documentazione controllata e un sistema di gestione della qualità funzionante. L'obiettivo è garantire in modo dimostrabile che il medicinale soddisfi in modo duraturo i requisiti stabiliti in termini di identità, potenza, qualità, purezza e sicurezza.
Per i sistemi elettronici valgono requisiti aggiuntivi. Il 21 CFR Part 11 è rilevante quando registrazioni elettroniche o firme elettroniche vengono tenute, conservate o trasmesse alla FDA in base ad altre normative FDA applicabili. La norma stabilisce a quali condizioni la FDA riconosce le registrazioni e le firme elettroniche come affidabili, sicure e sostanzialmente equivalenti alle registrazioni cartacee e alle firme autografe.
L'attuazione concreta deve sempre avvenire in base al prodotto, al processo e al rischio. La responsabilità spetta al produttore farmaceutico. I fornitori di macchine e sistemi possono mettere a disposizione funzioni tecniche, documentazione, collaudi e supporto, ma non assumono la responsabilità normativa per il rilascio del prodotto, la convalida di processo o il rispetto degli obblighi GMP del gestore.
Qualifica e convalida di processo
L'impianto e i suoi sottosistemi dovrebbero essere qualificati e controllati lungo l'intero ciclo di vita. Il punto di partenza è una User Requirement Specification. Essa descrive, tra l'altro, prodotto, compito di miscelazione, quantità di riempimento, qualità di miscelazione, temperatura, pressione, vuoto, pulibilità, requisiti sui materiali, containment, interfacce, funzioni di sicurezza e requisiti sulla rilevazione dei dati.
La Design Qualification documenta che il design pianificato soddisfa i requisiti stabiliti. La qualifica di installazione conferma che l'impianto è stato correttamente consegnato, installato, collegato e documentato. La qualifica operativa dimostra che l'impianto funziona in modo sicuro e riproducibile nel campo operativo specificato. La qualifica delle prestazioni dimostra che il processo, con il prodotto previsto e in condizioni prossime alla produzione, fornisce in modo affidabile risultati conformi alle specifiche.
Per i processi di miscelazione, i parametri di processo critici devono essere identificati sulla base del prodotto e della conoscenza di processo. Ne possono far parte tempo di miscelazione, velocità di rotazione, senso di rotazione, grado di riempimento, ordine di aggiunta, precisione di dosaggio, temperatura, pressione, vuoto e le proprietà delle materie prime. I loro campi ammessi e il loro impatto sugli attributi critici di qualità come omogeneità, contenuto del principio attivo, umidità, distribuzione granulometrica o scorrevolezza dovrebbero essere valutati in modo tracciabile.
Le modifiche all'impianto, alla ricetta, al software, ai punti di misura, alla pulizia, ai materiali o ai parametri di processo devono essere valutate tramite una procedura documentata di Change Control. La valutazione del rischio stabilisce se sia necessaria una verifica parziale, una riqualifica, test di pulizia aggiuntivi o una nuova qualifica delle prestazioni.
Hygienic design e materiali
Le aree a contatto con il prodotto dovrebbero essere realizzate in modo da essere pulibili, ispezionabili e idonee per il prodotto previsto. Le costruzioni dovrebbero evitare spazi morti non necessari, interstizi, depositi di materiale e aree con effetto di pulizia insufficiente. L'esecuzione igienica richiesta dipende da prodotto, forma farmaceutica, rischio microbiologico, strategia di pulizia e valutazione normativa.
Gli acciai inossidabili austenitici come il 316L vengono impiegati spesso, ma non sono automaticamente idonei per ogni applicazione. La scelta effettiva del materiale deve considerare corrosione, contatto con il prodotto, prodotti chimici di pulizia, temperatura, pressione, requisiti sulle superfici e la durata di utilizzo prevista. Per i componenti a contatto con il prodotto dovrebbero essere disponibili indicazioni tracciabili sui materiali ed eventualmente certificati dei materiali.
Guarnizioni, elastomeri, lubrificanti, tubi flessibili e altri componenti a contatto con il prodotto devono anch'essi essere valutati in termini di compatibilità dei materiali, rischio di sostanze estraibili e cedibili, pulizia, sterilizzazione e destinazione d'uso. Un'affermazione generica come "conforme FDA" non è sufficiente. Sono necessarie evidenze idonee per l'applicazione concreta e una valutazione documentata.
Pulizia e controllo della contaminazione
La strategia di pulizia deve dimostrare che i residui di principi attivi, eccipienti, agenti di pulizia ed eventuali contaminazioni microbiologiche vengono controllati in modo efficace. La convalida di pulizia si basa su un'analisi dei rischi. Essa definisce i prodotti worst case, i limiti di residuo ammessi, i procedimenti di pulizia, i punti di campionamento, i metodi di campionamento, i metodi analitici e i criteri di accettazione.
I campioni da tampone e i campioni di risciacquo sono metodi tipici per valutare i residui di prodotto e di agenti di pulizia. I campioni da tampone sono particolarmente adatti per superfici accessibili e critiche. I campioni di risciacquo possono essere utili per sistemi difficilmente accessibili o chiusi. I metodi analitici devono essere idonei allo scopo previsto e possedere un limite di rilevazione sufficiente.
I test alla riboflavina possono rendere visibile la distribuzione di un liquido di pulizia ed eventuali ombre di spruzzatura. Sono utili per valutare la bagnatura meccanica di un sistema CIP, ma non sostituiscono una convalida di pulizia specifica per il prodotto. Le sequenze di pulizia, i parametri, i valori limite, il campionamento e i criteri di rilascio devono essere stabiliti in procedure operative standard approvate.
Registrazioni e firme elettroniche
Per i sistemi che rientrano nell'ambito di applicazione del 21 CFR Part 11, le registrazioni e le firme elettroniche devono essere affidabili, sicure e protette da modifiche non autorizzate. Le misure tecniche e organizzative necessarie vengono stabilite su base di rischio.
Un concetto di autorizzazione basato sui ruoli garantisce che gli utenti possano utilizzare solo le funzioni necessarie per i propri compiti. Gli account utente devono essere assegnati in modo univoco a una persona. Gli account condivisi dovrebbero essere evitati per le attività rilevanti ai fini GMP. La gestione dei diritti utente, delle password, dei blocchi e delle modifiche di ruolo deve avvenire in modo controllato.
Gli audit trail dovrebbero registrare automaticamente, per le modifiche e cancellazioni rilevanti ai fini GMP, chi ha effettuato quale modifica e quando. Le voci devono essere protette, comprensibili e disponibili durante il periodo di conservazione. Le modifiche a parametri critici, ricette, valori nominali, diritti utente, rilasci di lotto e dati di processo rilevanti dovrebbero inoltre essere motivate e verificate regolarmente.
Le firme elettroniche devono essere assegnate in modo univoco a una persona. Il loro significato, ad esempio verifica, approvazione o rilascio, deve essere tracciabile. Data e ora della firma devono essere registrate. Il gestore deve inoltre garantire che le firme utilizzate corrispondano ai requisiti normativi previsti e vengano gestite correttamente.
I dati rilevanti ai fini GMP devono essere leggibili, recuperabili e disponibili in forma comprensibile durante il periodo di conservazione stabilito. Ne fanno parte dati grezzi, registrazioni di lotto, audit trail, dati di configurazione, backup ed eventuali dati archiviati. Il backup dei dati, la ripristinabilità, la protezione dalla perdita e l'archiviazione controllata devono essere disciplinati nel concetto di integrità dei dati.
Integrità dei dati e gestione dei lotti
L'integrità dei dati significa che i dati sono attribuibili, leggibili, tempestivi, originali e corretti. Nella pratica questi principi vengono spesso integrati con completi, coerenti, duraturi e disponibili. Per i processi di miscelazione ciò riguarda valori misurati, ricette, interventi dell'operatore, allarmi, deviazioni, dati di pulizia, dati di manutenzione e rilasci.
I dati grezzi e gli audit trail non devono essere sovrascritti, cancellati o modificati senza controllo o in modo non tracciabile. Ogni modifica deve essere tracciabile. La verifica regolare degli audit trail dovrebbe concentrarsi sui dati e sugli eventi rilevanti per il rischio ed essere definita in termini di estensione e frequenza.
Le ricette devono essere gestite con versioning, approvate e protette da modifiche non autorizzate. Un Electronic Batch Record o un sistema comparabile di documentazione di lotto può supportare la tracciabilità di materie prime, lotti, parametri di processo, interventi dell'operatore, deviazioni e rilasci. Determinante è che la documentazione elettronica ed eventualmente cartacea corrispondano in modo univoco tra loro e vengano gestite in modo controllato.
Sistemi computerizzati
Sistemi di controllo, interfacce operatore, sistemi di supervisione e produzione sovraordinati, LIMS e interfacce dovrebbero essere convalidati su base di rischio. Devono essere idonei allo scopo previsto e proteggere adeguatamente la qualità del prodotto, la sicurezza del paziente e l'integrità dei dati.
Documenti di convalida tipici sono una User Requirement Specification, specifiche funzionali e di progettazione, analisi dei rischi, protocolli di test, matrice di tracciabilità, rapporti di deviazione, approvazioni e una procedura di Change Control. La convalida deve considerare in particolare le funzioni critiche come gestione delle ricette, diritti utente, audit trail, gestione degli allarmi, registrazione dei lotti, interfacce dati, backup e ripristino.
Le modifiche software, gli aggiornamenti, gli adeguamenti delle interfacce e le modifiche alla logica delle ricette non devono essere trasferiti nell'esercizio produttivo senza controllo. Devono essere valutati, testati, documentati e rilasciati in base alla loro rilevanza GMP.
SOP, formazione e audit
I processi di miscelazione conformi alle GMP necessitano di procedure operative standard chiare e approvate. Queste disciplinano, tra l'altro, esercizio, gestione delle ricette, pulizia, campionamento, manutenzione, taratura, verifica dei dati, backup, gestione delle deviazioni e Change Control.
I collaboratori devono essere qualificati e formati in modo documentato per i propri compiti. Le formazioni dovrebbero comprendere in particolare l'uso, l'igiene, l'integrità dei dati, la gestione di deviazioni, allarmi e firme elettroniche. Le formazioni di aggiornamento aiutano a mantenere le competenze in caso di avvicendamento del personale o di processi modificati.
Audit interni regolari, autoispezioni e riesami della direzione aiutano a individuare per tempo le carenze. Non dovrebbero limitarsi a verificare i documenti, ma valutare anche l'effettiva attuazione in produzione, pulizia, manutenzione, assicurazione qualità e gestione dei dati.
Requisiti minimi pratici
Un processo di miscelazione farmaceutico sicuro dal punto di vista ispettivo richiede un impianto qualificato e documentato, un processo convalidato e riproducibile, una pulizia dimostrabilmente efficace e una gestione controllata delle ricette e dei lotti. Richiede inoltre sistemi elettronici convalidati su base di rischio, audit trail e firme elettroniche protetti, dati completi durante l'intero periodo di conservazione, nonché formazioni, deviazioni e modifiche documentate.
La FDA intende le GMP come requisiti relativi a metodi, strutture e controlli, destinati a garantire che i medicinali possiedano l'identità, la potenza, la qualità e la purezza richieste. Il 21 CFR Part 11 disciplina inoltre quando le registrazioni e le firme elettroniche sono considerate equivalenti ai documenti cartacei e alle firme autografe ai fini delle normative FDA applicabili.
Così amixon® supporta il FAT, il SAT e la qualifica degli impianti di miscelazione farmaceutici
Dalla URS all'impianto qualificabile
Gli impianti di produzione per principi attivi ed eccipienti in polvere pongono elevati requisiti alla tecnologia di processo impiegata. Miscelatori, agglomeratori, essiccatori sottovuoto e reattori di sintesi influenzano direttamente la qualità del prodotto. Le deviazioni in queste fasi di processo possono spesso essere compensate solo in misura limitata, o non essere compensabili affatto, con misure a valle.
amixon® sviluppa quindi apparecchi specifici per il progetto sulla base della User Requirement Specification, in breve URS. La URS descrive i requisiti del gestore relativi a prodotto, processo, hygienic design, materiali, pulibilità, containment, automazione, documentazione e interfacce. La progettazione e la produzione avvengono nello stabilimento di Paderborn. Ciò consente di attuare in modo strutturato i requisiti specifici del progetto e la relativa documentazione tecnica.
A seconda dell'estensione del progetto, possono essere fornite evidenze fino al livello del singolo componente, ad esempio certificati dei materiali, indicazioni sulle superfici, documentazione di saldatura, verbali di collaudo e documentazione relativa ai componenti a contatto con il prodotto. Questa documentazione supporta il gestore nella qualifica dell'impianto; non sostituisce tuttavia la sua responsabilità GMP né la propria valutazione del rischio.
Supporto per DQ, IQ e OQ
amixon® può supportare il gestore nella preparazione e nell'esecuzione di Design Qualification, Installation Qualification e Operational Qualification. Alla base vi sono i requisiti definiti congiuntamente nella URS, nonché il concetto di qualifica e convalida del gestore.
L'esecuzione tecnica e la documentazione possono essere allineate ai requisiti GMP rilevanti, nonché alle indicazioni specifiche del progetto. Ne fanno parte, ad esempio, i requisiti relativi ai materiali a contatto con il prodotto, alle superfici, alla pulibilità, alla verificabilità, alla documentazione ed eventualmente alle interfacce verso l'automazione.
Se vengono impiegati sistemi, registrazioni o firme elettronici nell'ambito di applicazione del 21 CFR Part 11, il gestore deve stabilire e convalidare le misure tecniche e organizzative necessarie. Ne possono far parte diritti utente basati sui ruoli, account utente univoci, audit trail, gestione controllata delle ricette, firme elettroniche, backup dei dati e la disponibilità a lungo termine dei dati rilevanti ai fini GMP. amixon® può supportare l'automazione specifica del progetto e le relative interfacce secondo i requisiti definiti, ad esempio per i programmi PLC, i collegamenti ERP o MES, nonché i processi di documentazione supportati da codice a barre. La conformità al Part 11 del sistema complessivo deve tuttavia essere dimostrata dal gestore nell'ambito della propria convalida.
FAT e SAT
Il Factory Acceptance Test, in breve FAT, può essere eseguito sull'apparecchio completamente montato nello stabilimento di Paderborn. Alla base vi sono i punti di verifica, i criteri di collaudo e i requisiti documentali concordati in anticipo, tratti da URS, ordine e piano di collaudo. In questo contesto possono essere verificate, ad esempio, le funzioni meccaniche, i dispositivi rilevanti per la sicurezza, la strumentazione, le funzioni di controllo, le sequenze di ricetta e le funzioni di pulizia concordate.
Il montaggio, la messa in servizio e il Site Acceptance Test, in breve SAT, avvengono presso il gestore in stretto coordinamento con i suoi team di progetto, produzione e qualità. I risultati documentati di FAT e SAT possono confluire come documentazione di supporto nelle attività di IQ e OQ del gestore. Estensione, criteri di accettazione e utilizzo di questi documenti devono essere stabiliti nel rispettivo piano di qualifica.
La Performance Qualification avviene con il prodotto previsto, nelle condizioni del successivo esercizio produttivo, ed è di competenza del gestore. amixon® può fornire, su richiesta, i risultati delle prove nel centro prove con prodotto originale. Questi risultati possono servire come base tecnica di partenza per la definizione di finestre di processo, parametri iniziali e strategie di collaudo, ma non sostituiscono la convalida di processo specifica del gestore.
Hygienic design come base
Un hygienic design conforme alle GMP supporta la pulibilità, l'ispezione e la lavorazione controllata dei prodotti farmaceutici. A seconda dell'esecuzione dell'apparecchio e del profilo di requisiti, le camere di miscelazione possono essere realizzate con superfici lisce e ben accessibili, transizioni ottimizzate e un numero di punti di tenuta a contatto con il prodotto ridotto per costruzione.
Un supporto superiore dell'organo miscelante può contribuire a ridurre le aree a contatto con il prodotto e a migliorare la pulibilità. La tecnologia Clever-Cut® consente un accesso facilitato a determinate aree a contatto con il prodotto e può quindi supportare ispezione, pulizia e manutenzione.
I concetti CIP o WIP possono essere pianificati ed eseguiti in modo specifico per il progetto. L'efficacia di pulizia effettiva deve essere dimostrata per il rispettivo prodotto, il tipo di sporco, i prodotti chimici di pulizia e il procedimento di pulizia aziendale. Un apparecchio costruttivamente ben pulibile ne crea la base, ma non sostituisce la convalida di pulizia del gestore.
Gli apparecchi amixon® possono essere progettati su richiesta secondo i requisiti igienici specifici del progetto, ad esempio tenendo conto dei requisiti FDA, delle linee guida EHEDG o degli standard 3-A Sanitary. Un'esecuzione sterile deve sempre essere adattata al processo concreto, alla strategia di pulizia o sterilizzazione e ai requisiti del gestore. amixon® descrive, per determinate esecuzioni di miscelatori, una progettazione secondo i requisiti FDA, 3-A ed EHEDG.
Garanzia nel centro prove amixon®
Prima di una decisione di investimento, è possibile eseguire prove di miscelazione, essiccazione o reazione nel centro prove amixon®. Presso la sede centrale di Paderborn sono disponibili a tale scopo oltre 30 impianti di prova in diverse taglie. In aggiunta esistono centri prove in Giappone, India, Thailandia, Cina, Corea del Sud e Stati Uniti.
Le prove possono essere effettuate con prodotto originale, gradi di riempimento vicini alla realtà, dimensioni di lotto previste, nonché campi di temperatura e pressione definiti. Vengono esaminati, tra l'altro, la qualità di miscelazione, la delicatezza sul prodotto, l'apporto di energia, il comportamento di svuotamento, la pulibilità e la trasferibilità dei risultati alla scala di produzione successiva.
I risultati vengono valutati e documentati insieme ai responsabili di processo del gestore. Servono come base decisionale tecnica solida per la scelta dell'apparecchio, la progettazione di processo e la preparazione delle successive attività di qualifica e convalida. Le prove nel centro prove riducono i rischi tecnici ed economici prima dell'acquisto, ma non sostituiscono la qualifica e la convalida richieste nell'ambiente produttivo effettivo.