Comment m'assurer que les exigences BPF et FDA (y compris 21 CFR Part 11) sont respectées dans les procédés de mélange pharmaceutiques ?
La conception conforme aux BPF et à la FDA des procédés de mélange pharmaceutiques repose sur l'interaction entre une technique d'installation appropriée, des systèmes qualifiés, des procédés validés, un nettoyage efficace, une documentation contrôlée et un système de gestion de la qualité fonctionnel. L'objectif est de garantir de façon démontrable que le médicament satisfait durablement aux exigences fixées d'identité, de teneur, de qualité, de pureté et de sécurité.
Des exigences supplémentaires s'appliquent aux systèmes électroniques. Le 21 CFR Part 11 est pertinent lorsque des enregistrements électroniques ou des signatures électroniques sont tenus, conservés ou transmis à la FDA en vertu d'autres réglementations applicables de la FDA. Le règlement précise dans quelles conditions la FDA reconnaît les enregistrements et signatures électroniques comme fiables, dignes de confiance et fondamentalement équivalents aux enregistrements papier et aux signatures manuscrites.
La mise en œuvre concrète doit toujours s'effectuer en fonction du produit, du procédé et du risque. La responsabilité incombe au fabricant pharmaceutique. Les fournisseurs de machines et de systèmes peuvent fournir des fonctions techniques, une documentation, des contrôles et un soutien, mais n'assument pas la responsabilité réglementaire de la libération du produit, de la validation du procédé ou du respect des obligations BPF de l'exploitant.
Qualification et validation du procédé
L'installation et ses sous-systèmes devraient être qualifiés et contrôlés sur l'ensemble de leur cycle de vie. Le point de départ est une spécification des exigences utilisateur. Elle décrit entre autres le produit, la tâche de mélange, les quantités de remplissage, la qualité de mélange, la température, la pression, le vide, l'aptitude au nettoyage, les exigences relatives aux matériaux, le confinement, les interfaces, les fonctions de sécurité et les exigences de saisie des données.
La Design Qualification documente que la conception prévue répond aux exigences fixées. La qualification de l'installation confirme que l'installation a été correctement livrée, installée, raccordée et documentée. La qualification opérationnelle démontre que l'installation fonctionne de façon sûre et reproductible dans le domaine de fonctionnement spécifié. La qualification des performances démontre que le procédé fournit de façon fiable, avec le produit prévu et dans des conditions proches de la production, des résultats conformes aux spécifications.
Pour les procédés de mélange, les paramètres de procédé critiques doivent être identifiés sur la base de la connaissance du produit et du procédé. Cela peut inclure le temps de mélange, la vitesse de rotation, le sens de rotation, le taux de remplissage, l'ordre d'ajout, la précision de dosage, la température, la pression, le vide et les propriétés des matières premières. Leurs plages admissibles et leur influence sur les attributs qualité critiques tels que l'homogénéité, la teneur en substance active, l'humidité, la distribution granulométrique ou la coulabilité devraient être évaluées de façon traçable.
Les modifications apportées à l'installation, à la recette, au logiciel, aux points de mesure, au nettoyage, aux matériaux ou aux paramètres de procédé doivent être évaluées par le biais d'une procédure documentée de gestion des changements (Change Control). L'évaluation des risques détermine si un contrôle partiel, une requalification, des tests de nettoyage supplémentaires ou une nouvelle qualification des performances sont nécessaires.
Conception hygiénique et matériaux
Les zones en contact avec le produit devraient être réalisées de façon à être nettoyables, inspectables et adaptées au produit prévu. Les constructions devraient éviter les espaces morts inutiles, les interstices, les dépôts de matière et les zones à effet de nettoyage insuffisant. L'exécution hygiénique requise dépend du produit, de la forme galénique, du risque microbiologique, de la stratégie de nettoyage et de l'évaluation réglementaire.
Les aciers inoxydables austénitiques tels que le 316L sont fréquemment utilisés, mais ne sont pas automatiquement adaptés à chaque application. Le choix effectif des matériaux doit tenir compte de la corrosion, du contact avec le produit, de la chimie de nettoyage, de la température, de la pression, des exigences de surface et de la durée d'utilisation prévue. Pour les composants en contact avec le produit, des indications sur les matériaux traçables et, le cas échéant, des certificats matières devraient être disponibles.
Les joints, les élastomères, les lubrifiants, les tuyaux et d'autres composants en contact avec le produit doivent également être évalués en ce qui concerne la compatibilité des matériaux, le risque d'extractibles et de lixiviables, le nettoyage, la stérilisation et l'usage prévu. Une déclaration générale telle que « conforme FDA » ne suffit pas. Des preuves adaptées à l'application concrète et une évaluation documentée sont nécessaires.
Nettoyage et maîtrise de la contamination
La stratégie de nettoyage doit montrer que les résidus de substances actives, d'excipients, d'agents de nettoyage et, le cas échéant, les contaminations microbiologiques sont efficacement maîtrisés. La validation du nettoyage se fonde sur une analyse de risque. Elle définit les produits Worst Case, les limites de résidus admissibles, les procédés de nettoyage, les points de prélèvement, les méthodes de prélèvement, les méthodes d'analyse et les critères d'acceptation.
Les prélèvements par écouvillon et les prélèvements de rinçage sont des procédés typiques pour évaluer les résidus de produit et d'agent de nettoyage. Les prélèvements par écouvillon conviennent particulièrement aux surfaces accessibles et critiques. Les prélèvements de rinçage peuvent être judicieux pour les systèmes difficilement accessibles ou fermés. Les méthodes d'analyse doivent être adaptées à l'usage prévu et posséder une limite de détection suffisante.
Les tests à la riboflavine peuvent rendre visibles la répartition d'un liquide de nettoyage et d'éventuelles zones d'ombre de pulvérisation. Ils sont utiles pour évaluer le mouillage mécanique d'un système CIP, mais ne remplacent pas une validation de nettoyage spécifique au produit. Les déroulements de nettoyage, les paramètres, les valeurs limites, l'échantillonnage et les critères de libération doivent être fixés dans des modes opératoires normalisés approuvés.
Enregistrements et signatures électroniques
Pour les systèmes relevant du champ d'application du 21 CFR Part 11, les enregistrements et signatures électroniques doivent être dignes de confiance, fiables et protégés contre les modifications non autorisées. Les mesures techniques et organisationnelles nécessaires sont définies sur une base de risque.
Un concept d'autorisations basé sur les rôles garantit que les utilisateurs ne peuvent utiliser que les fonctions nécessaires à leurs tâches. Les comptes utilisateur doivent être clairement attribués à une personne. Les comptes partagés devraient être évités pour les activités pertinentes pour les BPF. La gestion des droits d'utilisateur, des mots de passe, des blocages et des changements de rôle doit s'effectuer de façon contrôlée.
Les pistes d'audit devraient enregistrer automatiquement, pour les modifications et suppressions pertinentes pour les BPF, qui a effectué quelle modification et à quel moment. Les entrées doivent être protégées, compréhensibles et disponibles pendant la durée de conservation. Les modifications apportées aux paramètres critiques, aux recettes, aux valeurs de consigne, aux droits d'utilisateur, aux libérations de charges et aux données de procédé pertinentes devraient en outre être justifiées et régulièrement contrôlées.
Les signatures électroniques doivent être clairement attribuées à une personne. Leur signification, par exemple contrôle, approbation ou libération, doit être traçable. La date et l'heure de la signature doivent être enregistrées. L'exploitant doit en outre s'assurer que les signatures utilisées répondent aux exigences réglementaires prévues et sont gérées dans les règles.
Les données pertinentes pour les BPF doivent être lisibles, récupérables et disponibles sous une forme compréhensible pendant la durée de conservation fixée. En font partie les données brutes, les enregistrements de charge, les pistes d'audit, les données de configuration, les sauvegardes et, le cas échéant, les données d'archives. La sauvegarde des données, la capacité de restauration, la protection contre la perte et l'archivage contrôlé doivent être réglés dans le concept d'intégrité des données.
Intégrité des données et gestion des charges
L'intégrité des données signifie que les données sont attribuables, lisibles, enregistrées en temps voulu, originales et exactes. Dans la pratique, ces principes sont souvent complétés par complètes, cohérentes, durables et disponibles. Pour les procédés de mélange, cela concerne les valeurs mesurées, les recettes, les interventions de l'opérateur, les alarmes, les écarts, les données de nettoyage, les données de maintenance et les libérations.
Les données brutes et les pistes d'audit ne doivent pas être écrasées, supprimées ou modifiées de façon incontrôlée ou inaperçue. Chaque modification doit être traçable. Le contrôle régulier des pistes d'audit devrait se concentrer sur les données et événements pertinents pour le risque et être défini en étendue et en fréquence.
Les recettes doivent être gérées de façon versionnée, approuvée et protégée contre les modifications non autorisées. Un Electronic Batch Record ou un système comparable de documentation des charges peut soutenir la traçabilité des matières premières, des charges, des paramètres de procédé, des interventions de l'opérateur, des écarts et des libérations. Ce qui est déterminant, c'est que la documentation électronique et, le cas échéant, papier correspondent clairement l'une à l'autre et soient tenues de façon contrôlée.
Systèmes informatisés
Les commandes, les interfaces opérateur, les systèmes de production et de conduite supérieurs, les LIMS et les interfaces devraient être validés sur une base de risque. Ils doivent être adaptés à l'usage prévu et protéger de façon appropriée la qualité du produit, la sécurité des patients et l'intégrité des données.
Les documents de validation typiques sont une spécification des exigences utilisateur, des spécifications fonctionnelles et de conception, des analyses de risque, des protocoles de test, une matrice de traçabilité, des rapports d'écart, des approbations et une procédure de gestion des changements. La validation doit tenir compte en particulier des fonctions critiques telles que la gestion des recettes, les droits d'utilisateur, la piste d'audit, la gestion des alarmes, l'enregistrement des charges, les interfaces de données, la sauvegarde et la restauration.
Les modifications logicielles, les mises à jour, les adaptations d'interfaces et les modifications de la logique des recettes ne doivent pas être introduites de façon incontrôlée dans l'exploitation de production. Elles doivent être évaluées, testées, documentées et libérées en fonction de leur pertinence pour les BPF.
Modes opératoires, formation et audits
Les procédés de mélange conformes aux BPF nécessitent des modes opératoires normalisés clairs et approuvés. Ceux-ci régissent entre autres l'exploitation, la gestion des recettes, le nettoyage, l'échantillonnage, la maintenance, l'étalonnage, le contrôle des données, la sauvegarde, la gestion des écarts et la gestion des changements.
Les collaborateurs doivent être qualifiés pour leurs tâches et formés de façon documentée. Les formations devraient couvrir en particulier l'exploitation, l'hygiène, l'intégrité des données, la gestion des écarts, des alarmes et des signatures électroniques. Des formations de rappel aident à maintenir la compétence en cas de changement de personnel ou de modification des procédés.
Des audits internes réguliers, des auto-inspections et des revues de direction aident à détecter les points faibles à un stade précoce. Ils devraient non seulement contrôler les documents, mais aussi évaluer la mise en œuvre effective dans la production, le nettoyage, la maintenance, l'assurance qualité et la gestion des données.
Exigences minimales pratiques
Un procédé de mélange pharmaceutique résistant aux inspections nécessite une installation qualifiée et documentée, un procédé validé et reproductible, un nettoyage démontrablement efficace et une gestion contrôlée des recettes et des charges. Il nécessite en outre des systèmes électroniques validés sur une base de risque, des pistes d'audit et des signatures électroniques protégées, des données complètes sur toute la durée de conservation, ainsi que des formations, écarts et modifications documentés.
La FDA conçoit les BPF comme des exigences relatives aux méthodes, aux installations et aux contrôles, destinées à garantir que les médicaments possèdent l'identité, la teneur, la qualité et la pureté requises. Le 21 CFR Part 11 régit en complément les conditions dans lesquelles les enregistrements et signatures électroniques sont considérés, pour les réglementations FDA applicables, comme équivalents aux documents papier et aux signatures manuscrites.
Ainsi amixon® soutient le FAT, le SAT et la qualification des installations de mélange pharmaceutiques
De l'URS à une installation qualifiable
Les installations de production pour substances actives et excipients pulvérulents imposent des exigences élevées à la technique de procédé mise en œuvre. Les mélangeurs, agglomérateurs, sécheurs sous vide et réacteurs de synthèse influencent directement la qualité du produit. Les écarts dans ces étapes de procédé ne peuvent souvent être compensés que de façon limitée, voire pas du tout, par des mesures en aval.
amixon® développe donc des appareils propres au projet sur la base de la spécification des exigences utilisateur, en abrégé URS. L'URS décrit les exigences de l'exploitant relatives au produit, au procédé, à la conception hygiénique, aux matériaux, à l'aptitude au nettoyage, au confinement, à l'automatisation, à la documentation et aux interfaces. La conception et la fabrication ont lieu sur le site de Paderborn. Les exigences propres au projet ainsi que la documentation technique associée peuvent ainsi être mises en œuvre de façon structurée.
Selon l'ampleur du projet, des preuves peuvent être fournies jusqu'au niveau des composants, par exemple des certificats matières, des indications sur les surfaces, une documentation de soudage, des procès-verbaux de contrôle et une documentation relative aux composants en contact avec le produit. Ces documents soutiennent l'exploitant dans la qualification de l'installation ; ils ne remplacent toutefois pas sa responsabilité BPF ni sa propre évaluation des risques.
Soutien pour la DQ, l'IQ et l'OQ
amixon® peut accompagner l'exploitant dans la préparation et la réalisation de la Design Qualification, de l'Installation Qualification et de l'Operational Qualification. La base en est les exigences définies en commun à partir de l'URS ainsi que le concept de qualification et de validation de l'exploitant.
L'exécution technique et la documentation peuvent être orientées vers les exigences BPF pertinentes ainsi que vers les prescriptions propres au projet. En font partie par exemple les exigences relatives aux matériaux en contact avec le produit, aux surfaces, à l'aptitude au nettoyage, à la testabilité, à la documentation et, le cas échéant, aux interfaces vers l'automatisation.
Lorsque des systèmes, enregistrements ou signatures électroniques relevant du champ d'application du 21 CFR Part 11 sont utilisés, l'exploitant doit définir et valider les mesures techniques et organisationnelles nécessaires. Cela peut comprendre des droits d'utilisateur basés sur les rôles, des comptes utilisateur univoques, des pistes d'audit, une gestion contrôlée des recettes, des signatures électroniques, une sauvegarde des données et la disponibilité à long terme des données pertinentes pour les BPF. amixon® peut accompagner l'automatisation propre au projet et ses interfaces conformément aux exigences définies, par exemple pour les programmes d'automate, les connexions ERP ou MES ainsi que les processus de documentation assistés par code-barres. La conformité de l'ensemble du système au Part 11 doit toutefois être démontrée par l'exploitant dans le cadre de la validation.
FAT et SAT
Le Factory Acceptance Test, en abrégé FAT, peut être réalisé sur l'appareil entièrement monté à l'usine de Paderborn. Il se fonde sur les points de contrôle, les critères de réception et les exigences de documentation convenus au préalable, issus de l'URS, de la commande et du plan de contrôle. Peuvent ainsi être contrôlés par exemple les fonctions mécaniques, les dispositifs pertinents pour la sécurité, l'instrumentation, les fonctions de commande, les déroulements de recette et les fonctions de nettoyage convenues.
Le montage, la mise en service et le Site Acceptance Test, en abrégé SAT, ont lieu chez l'exploitant, en étroite concertation avec ses équipes de projet, de production et de qualité. Les résultats documentés du FAT et du SAT peuvent être intégrés comme documents de soutien dans les activités d'IQ et d'OQ de l'exploitant. L'étendue, les critères d'acceptation et l'utilisation de ces documents doivent être fixés dans le plan de qualification respectif.
La Performance Qualification s'effectue avec le produit prévu, dans les conditions de l'exploitation de production ultérieure, et relève de la responsabilité de l'exploitant. amixon® peut, sur demande, fournir des enseignements issus d'essais en halle d'essais avec le produit d'origine. Ces résultats peuvent servir de base technique de départ pour la définition des fenêtres de procédé, des paramètres de démarrage et des stratégies de test, mais ne remplacent pas une validation de procédé spécifique à l'exploitant.
La conception hygiénique comme base
Une conception hygiénique conforme aux BPF favorise l'aptitude au nettoyage, l'inspection et le traitement contrôlé des produits pharmaceutiques. Selon l'exécution de l'appareil et le profil d'exigences, les chambres de mélange peuvent être réalisées avec des surfaces lisses et bien accessibles, des transitions optimisées et un nombre de points d'étanchéité en contact avec le produit réduit par construction.
Un montage de l'outil de mélange en partie haute peut contribuer à réduire les zones en contact avec le produit et à améliorer l'aptitude au nettoyage. La technologie Clever-Cut® permet un accès facilité à certaines zones en contact avec le produit et peut ainsi favoriser l'inspection, le nettoyage et la maintenance.
Des concepts CIP ou WIP peuvent être planifiés et réalisés de façon spécifique au projet. L'efficacité de nettoyage effective doit être démontrée pour le produit concerné, l'encrassement, la chimie de nettoyage et le procédé de nettoyage propre à l'exploitation. Un appareil constructivement facile à nettoyer en crée la base, mais ne remplace pas la validation de nettoyage de l'exploitant.
Les appareils amixon® peuvent, sur demande, être dimensionnés selon des exigences hygiéniques propres au projet, par exemple en tenant compte des exigences de la FDA, des lignes directrices de l'EHEDG ou des 3-A Sanitary Standards. Une exécution stérile doit toujours être adaptée au procédé concret, à la stratégie de nettoyage ou de stérilisation et aux exigences de l'exploitant. amixon® décrit, pour certaines exécutions de mélangeur, un dimensionnement conforme aux exigences de la FDA, des 3-A et de l'EHEDG.
Sécurisation dans la halle d'essais amixon®
Avant une décision d'investissement, des essais de mélange, de séchage ou de réaction peuvent être réalisés dans la halle d'essais amixon®. Au siège de Paderborn, plus de 30 installations d'essai de tailles différentes sont disponibles à cet effet. Des sites de halles d'essais existent en outre au Japon, en Inde, en Thaïlande, en Chine, en Corée du Sud et aux États-Unis.
Les essais peuvent être réalisés avec le produit d'origine, des taux de remplissage proches de la réalité, les tailles de charge prévues ainsi que des plages de température et de pression définies. Sont examinés entre autres la qualité de mélange, le ménagement du produit, l'apport d'énergie, le comportement de vidange, l'aptitude au nettoyage et la transposabilité des résultats à l'échelle de production ultérieure.
Les résultats sont exploités et documentés en commun avec les responsables de procédé de l'exploitant. Ils servent de base de décision technique fondée pour le choix de l'appareil, le dimensionnement du procédé et la préparation des activités de qualification et de validation ultérieures. Les essais en halle d'essais réduisent les risques techniques et économiques avant l'acquisition, mais ne remplacent pas la qualification et la validation requises dans l'environnement de production réel.