제약용 혼합 공정의 GMP 및 FDA 적합 설계는 적합한 설비 기술, 적격성을 갖춘 시스템, 밸리데이션된 공정, 효과적인 세척, 통제된 문서화, 그리고 기능하는 품질경영시스템의 상호작용에 기반합니다. 그 목표는 의약품이 지속적으로 동일성(Identity), 함량(Strength), 품질, 순도, 안전성에 관한 규정된 요구사항을 충족한다는 것을 입증 가능하게 보장하는 것입니다.

전자 시스템에는 추가적인 요구사항이 적용됩니다. 21 CFR Part 11은 다른 관련 FDA 규정에 근거하여 전자기록 또는 전자서명이 작성, 보관되거나 FDA에 제출되는 경우에 해당됩니다. 이 규정은 FDA가 어떤 조건 하에서 전자기록과 전자서명을 신뢰할 수 있고 신뢰성이 있으며 원칙적으로 종이 기록 및 수기 서명과 동등한 것으로 인정하는지를 규정합니다.

구체적인 이행은 항상 제품, 공정, 위험 기반으로 이루어져야 합니다. 그 책임은 제약 제조사(운영자)에게 있습니다. 기계 및 시스템 공급업체는 기술적 기능, 문서화, 시험, 지원을 제공할 수 있지만, 제품 출하, 공정 밸리데이션 또는 운영자의 GMP 의무 준수에 대한 규제상 책임을 대신하지는 않습니다.

적격성 평가 및 공정 밸리데이션

설비와 그 하위 시스템은 전체 수명주기에 걸쳐 적격성이 평가되고 관리되어야 합니다. 그 출발점은 사용자 요구사항 명세서(User Requirement Specification, URS)입니다. URS는 제품, 혼합 작업, 충전량, 혼합 품질, 온도, 압력, 진공, 세척성, 재료 요구사항, 격리(Containment), 인터페이스, 안전 기능, 데이터 수집 요구사항 등을 기술합니다.

설계 적격성 평가(DQ)는 계획된 설계가 규정된 요구사항을 충족한다는 것을 문서화합니다. 설치 적격성 평가(IQ)는 설비가 올바르게 공급, 설치, 연결 및 문서화되었음을 확인합니다. 기능 적격성 평가(OQ)는 설비가 규정된 운전 범위에서 안전하고 재현성 있게 작동한다는 것을 입증합니다. 성능 적격성 평가(PQ)는 공정이 실제 사용될 제품을 사용하여 생산과 유사한 조건에서 규격에 부합하는 결과를 신뢰성 있게 제공한다는 것을 입증합니다.

혼합 공정의 경우 제품 및 공정 지식을 바탕으로 핵심 공정 변수(Critical Process Parameters)를 규명해야 합니다. 여기에는 혼합 시간, 회전 속도, 회전 방향, 충전율, 투입 순서, 계량 정확도, 온도, 압력, 진공, 원료 특성 등이 포함될 수 있습니다. 균질도, 유효성분 함량, 수분, 입도 분포 또는 유동성과 같은 핵심 품질 속성(Critical Quality Attributes)에 대한 이들 변수의 허용 범위와 영향은 추적 가능하게 평가되어야 합니다.

설비, 레시피, 소프트웨어, 측정 지점, 세척, 재료 또는 공정 변수의 변경은 문서화된 변경 관리(Change Control) 절차를 통해 평가되어야 합니다. 위험 평가를 통해 부분 시험, 재적격성 평가, 추가 세척 시험 또는 성능 적격성 평가의 재실시가 필요한지를 결정합니다.

위생적 설계(Hygienic Design)와 재료

제품 접촉부는 세척이 가능하고 점검할 수 있으며, 사용하려는 제품에 적합하도록 설계되어야 합니다. 구조 설계 시 불필요한 데드 스페이스, 틈새, 재료 퇴적, 세척 효과가 불충분한 부위를 피해야 합니다. 요구되는 위생적 사양은 제품, 제형, 미생물학적 위험, 세척 전략, 규제상 평가에 따라 달라집니다.

316L과 같은 오스테나이트계 스테인리스강이 흔히 사용되지만, 모든 용도에 자동으로 적합한 것은 아닙니다. 실제 재료 선정 시에는 부식, 제품 접촉, 세척 화학물질, 온도, 압력, 표면 요구사항, 예상 사용 기간을 고려해야 합니다. 제품 접촉 부품에 대해서는 추적 가능한 재료 사양과, 필요한 경우 재료 증명서가 갖춰져 있어야 합니다.

실(seal), 엘라스토머, 윤활제, 호스 등 제품과 접촉하는 그 밖의 부품 역시 재료 적합성, 추출물(Extractables) 및 침출물(Leachables) 위험, 세척, 멸균, 용도 측면에서 평가되어야 합니다. FDA 적합과 같은 일반적인 진술만으로는 충분하지 않습니다. 구체적인 용도에 적합한 근거와 문서화된 평가가 필요합니다.

세척 및 오염 관리

세척 전략은 유효성분, 부형제, 세척제의 잔류물과, 해당되는 경우 미생물학적 오염이 효과적으로 관리된다는 것을 보여주어야 합니다. 세척 밸리데이션은 위험 분석을 기반으로 합니다. 이는 최악 조건(Worst Case) 제품, 허용 잔류 한계, 세척 절차, 시료 채취 지점, 시료 채취 방법, 분석 방법, 판정 기준을 정의합니다.

면봉 시료(Swab Sample)와 린스 시료(Rinse Sample)는 제품 및 세척제 잔류물을 평가하는 대표적인 방법입니다. 면봉 시료는 접근 가능하고 중요한 표면에 특히 적합합니다. 린스 시료는 접근이 어렵거나 폐쇄된 시스템에 유용할 수 있습니다. 분석 방법은 사용 목적에 적합해야 하며 충분한 검출 한계를 가져야 합니다.

리보플라빈 시험(Riboflavin Test)은 세척액의 분포와 발생 가능한 스프레이 음영(Spray Shadow) 구간을 시각화할 수 있습니다. 이는 CIP 시스템의 기계적 습윤(Wetting)을 평가하는 데 유용하지만, 제품 관련 세척 밸리데이션을 대체하지는 않습니다. 세척 절차, 변수, 한계값, 시료 채취, 출하 기준은 승인된 표준작업지침서(SOP)에 규정되어 있어야 합니다.

전자기록 및 전자서명

21 CFR Part 11의 적용 범위에 속하는 시스템의 경우, 전자기록과 전자서명은 신뢰할 수 있고 신뢰성이 있으며 무단 변경으로부터 보호되어야 합니다. 필요한 기술적, 조직적 조치는 위험 기반으로 결정됩니다.

역할 기반 권한 관리 체계는 사용자가 자신의 업무에 필요한 기능만 사용할 수 있도록 보장합니다. 사용자 계정은 명확하게 개인에게 할당되어야 합니다. GMP 관련 작업에는 공용 계정 사용을 피해야 합니다. 사용자 권한, 비밀번호, 계정 잠금, 역할 변경의 관리는 통제된 방식으로 이루어져야 합니다.

감사 추적(Audit Trail)은 GMP 관련 변경 및 삭제 시 누가 언제 어떤 변경을 수행했는지를 자동으로 기록해야 합니다. 기록 항목은 보호되고 이해 가능해야 하며 보관 기간 동안 이용 가능해야 합니다. 핵심 변수, 레시피, 설정값, 사용자 권한, 배치 출하, 관련 공정 데이터의 변경은 추가로 사유가 기재되고 정기적으로 검토되어야 합니다.

전자서명은 명확하게 개인에게 할당되어야 합니다. 검토, 승인 또는 출하와 같은 서명의 의미는 명확히 알 수 있어야 합니다. 서명의 날짜와 시각이 기록되어야 합니다. 또한 운영자는 사용되는 서명이 해당 규제 요구사항에 부합하고 적절하게 관리되도록 보장해야 합니다.

GMP 관련 데이터는 규정된 보관 기간 동안 읽을 수 있고, 검색 가능하며, 이해할 수 있는 형태로 이용 가능해야 합니다. 여기에는 원시 데이터, 배치 기록, 감사 추적, 구성 데이터, 백업 및 해당되는 경우 아카이브 데이터가 포함됩니다. 데이터 백업, 복구 가능성, 손실 방지, 통제된 보관은 데이터 무결성 개념에 규정되어 있어야 합니다.

데이터 무결성 및 배치 관리

데이터 무결성이란 데이터가 귀속 가능(Attributable)하고, 읽을 수 있고(Legible), 즉시 기록되며(Contemporaneous), 원본이고(Original), 정확함(Accurate)을 의미합니다(ALCOA). 실무에서는 이 원칙에 완전성, 일관성, 지속성, 가용성이 추가로 보완되는 경우가 많습니다(ALCOA+). 혼합 공정에서는 이것이 측정값, 레시피, 작업자 개입, 알람, 편차, 세척 데이터, 유지보수 데이터, 출하에 적용됩니다.

원시 데이터와 감사 추적은 통제되지 않은 상태로 덮어쓰기, 삭제되거나 알아차리지 못한 채 변경되어서는 안 됩니다. 모든 변경은 추적 가능해야 합니다. 감사 추적의 정기적인 검토는 위험과 관련된 데이터와 이벤트에 집중해야 하며, 그 범위와 주기가 규정되어야 합니다.

레시피는 버전 관리, 승인되며 무단 변경으로부터 보호된 상태로 관리되어야 합니다. 전자 배치 기록(Electronic Batch Record) 또는 이에 준하는 배치 문서화 시스템은 원료, 배치, 공정 변수, 작업자 개입, 편차, 출하에 대한 추적성을 지원할 수 있습니다. 중요한 것은 전자 문서와, 해당되는 경우 종이 문서가 서로 명확하게 일치하며 통제된 방식으로 관리되는 것입니다.

컴퓨터화 시스템

제어 시스템, 조작 인터페이스, 상위 제어 및 생산 시스템, LIMS, 인터페이스는 위험 기반으로 밸리데이션되어야 합니다. 이들은 사용 목적에 적합해야 하며 제품 품질, 환자 안전, 데이터 무결성을 적절히 보호해야 합니다.

일반적인 밸리데이션 문서에는 사용자 요구사항 명세서, 기능 및 설계 사양서, 위험 분석, 시험 프로토콜, 추적성 매트릭스(Traceability Matrix), 편차 보고서, 출하 승인, 변경 관리 절차 등이 있습니다. 밸리데이션은 특히 레시피 관리, 사용자 권한, 감사 추적, 알람 관리, 배치 기록, 데이터 인터페이스, 백업 및 복구와 같은 핵심 기능을 고려해야 합니다.

소프트웨어 변경, 업데이트, 인터페이스 조정, 레시피 로직 변경은 통제되지 않은 상태로 생산 운영에 적용되어서는 안 됩니다. 이는 평가, 시험, 문서화되고 GMP 관련성에 따라 출하 승인을 받아야 합니다.

표준작업지침서(SOP), 교육 및 감사

GMP에 부합하는 혼합 공정에는 명확하고 승인된 표준작업지침서(SOP)가 필요합니다. 이는 운전, 레시피 관리, 세척, 시료 채취, 유지보수, 교정, 데이터 검토, 백업, 편차 관리, 변경 관리 등을 규정합니다.

직원은 담당 업무에 대해 적격성을 갖추고 문서화된 교육을 받아야 합니다. 교육에는 특히 조작, 위생, 데이터 무결성, 편차 및 알람 대응, 전자서명 처리가 포함되어야 합니다. 반복 교육은 인력 교체나 공정 변경 시에도 역량을 유지하는 데 도움이 됩니다.

정기적인 내부 감사, 자체 점검(Self-Inspection), 경영 검토(Management Review)는 취약점을 조기에 발견하는 데 도움이 됩니다. 이는 문서만 검토하는 것이 아니라 생산, 세척, 유지보수, 품질보증, 데이터 관리에서의 실제 이행 상태도 평가해야 합니다.

실무상 최소 요구사항

실사에 대응 가능한 제약용 혼합 공정에는 적격성이 평가되고 문서화된 설비, 밸리데이션되고 재현 가능한 공정, 입증 가능하게 효과적인 세척, 통제된 레시피 및 배치 관리가 필요합니다. 또한 위험 기반으로 밸리데이션된 전자 시스템, 보호되는 감사 추적과 전자서명, 전체 보관 기간에 걸친 완전한 데이터, 그리고 문서화된 교육, 편차, 변경 이력이 필요합니다.

FDA는 GMP를 의약품이 요구되는 동일성, 함량, 품질, 순도를 갖추도록 보장하기 위한 방법, 설비, 관리에 관한 요구사항으로 이해합니다. 21 CFR Part 11은 이에 더해 전자기록과 전자서명이 해당 FDA 규정에서 종이 문서 및 수기 서명과 동등하게 인정되는 시점을 규정합니다.