Как обеспечить выполнение требований GMP и FDA (включая 21 CFR Part 11) в фармацевтических процессах смешивания?
Соответствующее GMP и FDA оформление фармацевтических процессов смешивания основано на взаимодействии подходящей технологии установки, квалифицированных систем, валидированных процессов, эффективной очистки, контролируемой документации и функционирующей системы менеджмента качества. Цель — доказуемо обеспечить, чтобы лекарственный препарат постоянно соответствовал установленным требованиям к идентичности, силе действия, качеству, чистоте и безопасности.
Для электронных систем действуют дополнительные требования. 21 CFR Part 11 актуален, если электронные записи или электронные подписи ведутся, хранятся или передаются в FDA на основании других применимых предписаний FDA. Предписание устанавливает, при каких условиях FDA признаёт электронные записи и подписи заслуживающими доверия, надёжными и в принципе равнозначными бумажным записям и собственноручным подписям.
Конкретная реализация всегда должна выполняться с учётом продукта, процесса и риска. Ответственность лежит на фармацевтическом производителе. Поставщики машин и систем могут предоставлять технические функции, документацию, испытания и поддержку, однако не берут на себя нормативную ответственность за разрешение продукта, валидацию процесса или соблюдение обязанностей эксплуатирующей организации по GMP.
Квалификация и валидация процесса
Установка и её подсистемы должны быть квалифицированы и контролироваться на протяжении всего жизненного цикла. Отправной точкой служит спецификация требований пользователя. Она описывает, в частности, продукт, задачу смешивания, объёмы загрузки, качество смешивания, температуру, давление, вакуум, пригодность к очистке, требования к материалам, локализацию (containment), интерфейсы, защитные функции и требования к регистрации данных.
Квалификация проекта документирует, что запланированный проект соответствует установленным требованиям. Квалификация монтажа подтверждает, что установка правильно поставлена, смонтирована, подключена и задокументирована. Функциональная квалификация доказывает, что установка безопасно и воспроизводимо функционирует в специфицированном рабочем диапазоне. Квалификация производительности подтверждает, что процесс с предусмотренным продуктом в условиях, близких к производственным, надёжно даёт результаты, соответствующие спецификации.
Для процессов смешивания критические параметры процесса должны быть определены на основе знания продукта и процесса. К ним могут относиться время смешивания, частота вращения, направление вращения, степень наполнения, последовательность добавления, точность дозирования, температура, давление, вакуум и свойства сырья. Их допустимые диапазоны и их влияние на критические показатели качества, такие как однородность, содержание действующего вещества, влажность, распределение частиц по размеру или текучесть, должны прослеживаемо оцениваться.
Изменения установки, рецептуры, программного обеспечения, точек измерения, очистки, материалов или параметров процесса должны оцениваться через задокументированную процедуру управления изменениями (change control). Оценка риска определяет, требуется ли частичная проверка, реквалификация, дополнительные испытания очистки или повторная квалификация производительности.
Гигиенический дизайн и материалы
Контактирующие с продуктом зоны должны быть выполнены так, чтобы они были пригодны к очистке, доступны для инспекции и подходили для предусмотренного продукта. Конструкции должны избегать ненужных застойных зон, щелей, отложений материала и участков с недостаточным эффектом очистки. Требуемое гигиеническое исполнение зависит от продукта, лекарственной формы, микробиологического риска, стратегии очистки и нормативной оценки.
Аустенитные нержавеющие стали, такие как 316L, применяются часто, однако не для каждого применения автоматически подходят. Фактический выбор материала должен учитывать коррозию, контакт с продуктом, химию очистки, температуру, давление, требования к поверхности и предусмотренный срок эксплуатации. Для контактирующих с продуктом компонентов должны иметься прослеживаемые сведения о материалах и при необходимости сертификаты материалов.
Уплотнения, эластомеры, смазочные материалы, шланги и другие контактирующие с продуктом компоненты также должны оцениваться с точки зрения совместимости материалов, риска экстрагируемых и вымываемых веществ, очистки, стерилизации и назначения. Общего утверждения вроде «соответствует FDA» недостаточно. Для конкретного применения необходимы подходящие подтверждения и задокументированная оценка.
Очистка и контроль контаминации
Стратегия очистки должна показывать, что остатки действующих веществ, вспомогательных веществ, моющих средств и при необходимости микробиологические загрязнения эффективно контролируются. Валидация очистки основывается на анализе рисков. Она определяет наихудшие («worst case») продукты, допустимые предельные значения остатков, методы очистки, точки отбора проб, методы отбора проб, методы анализа и критерии приёмки.
Протирочные и промывочные пробы — типичные методы оценки остатков продукта и моющих средств. Протирочные пробы особенно подходят для доступных и критических поверхностей. Промывочные пробы могут быть целесообразны для труднодоступных или закрытых систем. Методы анализа должны подходить для предусмотренной цели и обладать достаточным пределом обнаружения.
Рибофлавиновые тесты могут визуализировать распределение моющей жидкости и возможные теневые зоны распыления. Они полезны для оценки механического смачивания системы CIP, но не заменяют валидацию очистки, привязанную к конкретному продукту. Процедуры очистки, параметры, предельные значения, отбор проб и критерии разрешения должны быть определены в утверждённых стандартных рабочих инструкциях.
Электронные записи и подписи
Для систем в области применения 21 CFR Part 11 электронные записи и подписи должны быть заслуживающими доверия, надёжными и защищёнными от несанкционированного изменения. Необходимые технические и организационные меры определяются на основе риска.
Ролевая концепция прав обеспечивает, чтобы пользователи могли использовать только функции, необходимые для их задач. Учётные записи пользователей должны быть однозначно закреплены за конкретным лицом. Общих учётных записей для значимой для GMP деятельности следует избегать. Управление правами пользователей, паролями, блокировками и изменениями ролей должно происходить контролируемо.
Аудиторские следы должны при значимых для GMP изменениях и удалениях автоматически фиксировать, кто, какое изменение и когда внёс. Записи должны быть защищены, понятны и доступны в течение срока хранения. Изменения критических параметров, рецептур, заданных значений, прав пользователей, разрешений серий и значимых данных процесса должны дополнительно обосновываться и регулярно проверяться.
Электронные подписи должны быть однозначно закреплены за конкретным лицом. Их значение, например проверка, одобрение или разрешение, должно быть прослеживаемым. Дата и время подписи должны фиксироваться. Эксплуатирующая организация должна также обеспечивать, чтобы используемые подписи соответствовали предусмотренным нормативным требованиям и надлежащим образом управлялись.
Значимые для GMP данные должны быть читаемыми, доступными для извлечения и представленными в понятной форме в течение установленного срока хранения. К ним относятся исходные данные, записи о сериях, аудиторские следы, данные конфигурации, резервные копии и при необходимости архивные данные. Резервное копирование данных, возможность восстановления, защита от потери и контролируемое архивирование должны быть регламентированы в концепции целостности данных.
Целостность данных и управление сериями
Целостность данных означает, что данные закрепляемы за источником, читаемы, своевременны, оригинальны и корректны. На практике эти принципы часто дополняются требованиями полноты, согласованности, долговечности и доступности. Для процессов смешивания это касается измеряемых значений, рецептур, вмешательств оператора, аварийных сигналов, отклонений, данных очистки, данных технического обслуживания и разрешений.
Исходные данные и аудиторские следы не должны неконтролируемо перезаписываться, удаляться или незаметно изменяться. Каждое изменение должно быть прослеживаемым. Регулярная проверка аудиторских следов должна концентрироваться на значимых с точки зрения риска данных и событиях и должна быть определена по объёму и периодичности.
Рецептуры должны версионироваться, утверждаться и управляться с защитой от несанкционированных изменений. Электронная запись о серии (Electronic Batch Record) или сопоставимая система документации серий может поддерживать прослеживаемость сырья, серий, параметров процесса, вмешательств оператора, отклонений и разрешений. Решающее значение имеет то, чтобы электронная и при необходимости бумажная документация однозначно соответствовали друг другу и контролируемо велись.
Компьютеризированные системы
Системы управления, пользовательские интерфейсы, вышестоящие управляющие и производственные системы, LIMS и интерфейсы должны валидироваться на основе риска. Они должны подходить для предусмотренной цели и надлежащим образом защищать качество продукта, безопасность пациента и целостность данных.
Типичной документацией для валидации являются спецификация требований пользователя, функциональная и проектная спецификации, анализ рисков, протоколы испытаний, матрица прослеживаемости, отчёты об отклонениях, разрешения и процедура управления изменениями. Валидация должна учитывать, в частности, критические функции, такие как управление рецептурами, права пользователей, аудиторский след, управление аварийными сигналами, протоколирование серий, интерфейсы данных, резервное копирование и восстановление.
Изменения программного обеспечения, обновления, адаптации интерфейсов и изменения логики рецептур не должны неконтролируемо переноситься в производственную эксплуатацию. Они должны оцениваться, тестироваться, документироваться и разрешаться в соответствии со своей значимостью для GMP.
SOP, обучение и аудиты
Соответствующие GMP процессы смешивания требуют чётких и утверждённых стандартных рабочих инструкций. Они регулируют, в частности, эксплуатацию, управление рецептурами, очистку, отбор проб, техническое обслуживание, калибровку, проверку данных, резервное копирование, управление отклонениями и управление изменениями.
Сотрудники должны быть квалифицированы для своих задач и документированно обучены. Обучение должно охватывать, в частности, эксплуатацию, гигиену, целостность данных, обращение с отклонениями, аварийными сигналами и электронными подписями. Повторное обучение помогает поддерживать компетентность при смене персонала или изменении процессов.
Регулярные внутренние аудиты, самоинспекции и обзоры со стороны руководства (management review) помогают заблаговременно выявлять слабые места. Они должны проверять не только документы, но и фактическую реализацию в производстве, очистке, техническом обслуживании, обеспечении качества и управлении данными.
Практические минимальные требования
Устойчивому к инспекциям фармацевтическому процессу смешивания требуются квалифицированная и задокументированная установка, валидированный и воспроизводимый процесс, доказуемо эффективная очистка и контролируемое управление рецептурами и сериями. Ему также требуются валидированные на основе риска электронные системы, защищённые аудиторские следы и электронные подписи, полные данные за весь срок хранения, а также задокументированные обучение, отклонения и изменения.
FDA понимает GMP как требования к методам, оснащению и контролю, которые должны обеспечивать соответствие лекарственных препаратов требуемой идентичности, силе действия, качеству и чистоте. 21 CFR Part 11 дополнительно регулирует, когда электронные записи и подписи считаются равнозначными бумажным документам и собственноручным подписям для применимых предписаний FDA.
Как amixon® поддерживает FAT, SAT и квалификацию фармацевтических смесительных установок
От URS к установке, готовой к квалификации
Производственные установки для порошкообразных действующих и вспомогательных веществ предъявляют высокие требования к применяемой технологии процесса. Смесители, агломераторы, вакуумные сушилки и реакторы синтеза непосредственно влияют на качество продукта. Отклонения на этих технологических этапах часто можно компенсировать лишь в ограниченной степени или вовсе невозможно последующими мерами.
Поэтому amixon® разрабатывает специфичные для проекта аппараты на основе спецификации требований пользователя, сокращённо URS. URS описывает требования эксплуатирующей организации к продукту, процессу, гигиеническому дизайну, материалам, пригодности к очистке, локализации (containment), автоматизации, документации и интерфейсам. Конструирование и изготовление осуществляются на площадке в Падерборне. Благодаря этому специфичные для проекта требования, а также соответствующая техническая документация могут быть реализованы структурированно.
В зависимости от объёма проекта могут предоставляться подтверждения вплоть до уровня деталей, например сертификаты материалов, сведения о поверхностях, сварочная документация, протоколы испытаний и документация по контактирующим с продуктом компонентам. Эти документы поддерживают эксплуатирующую организацию при квалификации установки; однако они не заменяют её ответственность по GMP или собственную оценку риска.
Поддержка при DQ, IQ и OQ
amixon® может поддерживать эксплуатирующую организацию при подготовке и проведении квалификации проекта, квалификации монтажа и функциональной квалификации. Основой служат совместно определённые требования из URS, а также концепция квалификации и валидации эксплуатирующей организации.
Техническое исполнение и документация могут быть ориентированы на значимые требования GMP, а также на специфичные для проекта требования. К ним относятся, например, требования к контактирующим с продуктом материалам, поверхностям, пригодности к очистке, проверяемости, документации и при необходимости интерфейсам к автоматизации.
Если применяются электронные системы, записи или подписи в области применения 21 CFR Part 11, эксплуатирующая организация должна определить и валидировать необходимые технические и организационные меры. К ним могут относиться ролевые права пользователей, однозначные учётные записи, аудиторские следы, контролируемое управление рецептурами, электронные подписи, резервное копирование данных и долгосрочная доступность значимых для GMP данных. amixon® может поддерживать специфичную для проекта автоматизацию и её интерфейсы в соответствии с определёнными требованиями, например по программам ПЛК, подключениям ERP или MES, а также процессам документирования на основе штрихкода. Однако соответствие всей системы Part 11 должно быть подтверждено эксплуатирующей организацией в рамках валидации.
FAT и SAT
Заводское приёмочное испытание, сокращённо FAT, может проводиться на полностью смонтированном аппарате на заводе в Падерборне. Основой служат заранее согласованные контрольные точки, критерии приёмки и требования к документации из URS, заказа и плана испытаний. При этом можно проверить, например, механические функции, значимые для безопасности устройства, приборное оснащение, функции системы управления, ход выполнения рецептур и согласованные функции очистки.
Монтаж, ввод в эксплуатацию и приёмочное испытание на площадке, сокращённо SAT, проводятся у эксплуатирующей организации в тесном согласовании с её проектными, производственными командами и командами по качеству. Документированные результаты FAT и SAT могут использоваться как вспомогательные документы в мероприятиях IQ и OQ эксплуатирующей организации. Объём, критерии приёмки и использование этих документов должны быть определены в соответствующем плане квалификации.
Квалификация производительности проводится с предусмотренным продуктом в условиях последующей производственной эксплуатации и находится в ответственности эксплуатирующей организации. amixon® может по желанию предоставить результаты испытаний в испытательном центре с оригинальным продуктом. Эти результаты могут служить технической исходной базой для определения технологических окон, начальных параметров и стратегий испытаний, но не заменяют специфичную для эксплуатирующей организации валидацию процесса.
Гигиенический дизайн как основа
Соответствующий GMP гигиенический дизайн поддерживает пригодность к очистке, инспекцию и контролируемую переработку фармацевтических продуктов. В зависимости от исполнения аппарата и профиля требований смесительные камеры могут быть выполнены с гладкими, хорошо доступными поверхностями, оптимизированными переходами и конструктивно сокращённым числом контактирующих с продуктом уплотнительных точек.
Верхняя опора мешалки может способствовать сокращению контактирующих с продуктом зон и улучшению пригодности к очистке. Технология Clever-Cut® обеспечивает облегчённый доступ к определённым контактирующим с продуктом зонам и благодаря этому может поддерживать инспекцию, очистку и техническое обслуживание.
Концепции CIP или WIP могут планироваться и выполняться специфично для проекта. Фактическая эффективность очистки должна быть подтверждена для соответствующего продукта, загрязнения, химии очистки и эксплуатационной процедуры очистки. Конструктивно хорошо очищаемый аппарат создаёт для этого основу, но не заменяет валидацию очистки эксплуатирующей организацией.
Аппараты amixon® по желанию могут рассчитываться под специфичные для проекта гигиенические требования, например с учётом требований FDA, руководящих принципов EHEDG или 3-A Sanitary Standards. Стерильное исполнение при этом всегда должно быть адаптировано к конкретному процессу, стратегии очистки или стерилизации и требованиям эксплуатирующей организации. amixon® описывает для определённых исполнений смесителей расчёт в соответствии с требованиями FDA, 3-A и EHEDG.
Подтверждение в испытательном центре amixon®
Перед принятием инвестиционного решения испытания смешивания, сушки или реакции могут проводиться в испытательном центре amixon®. На головном предприятии в Падерборне для этого доступно более 30 испытательных установок различных типоразмеров. Дополнительно существуют испытательные центры в Японии, Индии, Таиланде, Китае, Южной Корее и США.
Испытания могут проводиться с оригинальным продуктом, реалистичной степенью наполнения, предусмотренными размерами серий, а также определёнными диапазонами температуры и давления. Исследуются, среди прочего, качество смешивания, щадящая обработка продукта, внесение энергии, поведение при выгрузке, пригодность к очистке и переносимость результатов на последующий производственный масштаб.
Результаты оцениваются и документируются совместно с ответственными за процесс со стороны эксплуатирующей организации. Они служат обоснованной технической базой для принятия решений по выбору аппарата, расчёту процесса и подготовке последующих мероприятий по квалификации и валидации. Испытания в испытательном центре снижают технические и экономические риски перед закупкой, однако не заменяют необходимую квалификацию и валидацию в фактической производственной среде.