Jak zapewnić spełnienie wymagań GMP i FDA (w tym 21 CFR Part 11) w farmaceutycznych procesach mieszania?
Zgodne z GMP i FDA kształtowanie farmaceutycznych procesów mieszania opiera się na współdziałaniu odpowiedniej techniki instalacyjnej, zakwalifikowanych systemów, zwalidowanych procesów, skutecznego czyszczenia, kontrolowanej dokumentacji oraz funkcjonującego systemu zarządzania jakością. Celem jest dowodliwe zapewnienie, że lek trwale spełnia określone wymagania dotyczące tożsamości, mocy, jakości, czystości i bezpieczeństwa.
Dla systemów elektronicznych obowiązują dodatkowe wymagania. 21 CFR Part 11 jest istotny, gdy zapisy elektroniczne lub podpisy elektroniczne są prowadzone, przechowywane lub przekazywane do FDA na podstawie innych obowiązujących przepisów FDA. Przepis ten określa, pod jakimi warunkami FDA uznaje zapisy i podpisy elektroniczne za wiarygodne, niezawodne i zasadniczo równoważne zapisom papierowym i podpisom odręcznym.
Konkretne wdrożenie musi zawsze odbywać się w sposób oparty na produkcie, procesie i ryzyku. Odpowiedzialność spoczywa na producencie farmaceutycznym. Dostawcy maszyn i systemów mogą udostępniać funkcje techniczne, dokumentację, badania i wsparcie, nie przejmują jednak regulacyjnej odpowiedzialności za zwolnienie produktu, walidację procesu ani spełnienie obowiązków GMP operatora.
Kwalifikacja i walidacja procesu
Instalacja i jej podsystemy powinny być kwalifikowane i kontrolowane przez cały cykl życia. Punktem wyjścia jest specyfikacja wymagań użytkownika. Opisuje ona między innymi produkt, zadanie mieszania, ilości wsadu, jakość mieszania, temperaturę, ciśnienie, próżnię, możliwość czyszczenia, wymagania materiałowe, containment, interfejsy, funkcje bezpieczeństwa oraz wymagania dotyczące rejestracji danych.
Kwalifikacja projektowa dokumentuje, że planowany projekt spełnia ustalone wymagania. Kwalifikacja instalacyjna potwierdza, że instalacja została prawidłowo dostarczona, zainstalowana, podłączona i udokumentowana. Kwalifikacja funkcjonalna wykazuje, że instalacja działa bezpiecznie i w sposób powtarzalny w określonym zakresie eksploatacji. Kwalifikacja wydajnościowa potwierdza, że proces z przewidzianym produktem w warunkach zbliżonych do produkcyjnych niezawodnie dostarcza wyniki zgodne ze specyfikacją.
Dla procesów mieszania krytyczne parametry procesu muszą zostać zidentyfikowane na podstawie wiedzy o produkcie i procesie. Mogą do nich należeć czas mieszania, obroty, kierunek obrotów, stopień napełnienia, kolejność dodawania, dokładność dozowania, temperatura, ciśnienie, próżnia oraz właściwości surowców. Ich dopuszczalne zakresy oraz wpływ na krytyczne atrybuty jakości, takie jak jednorodność, zawartość substancji czynnej, wilgotność, rozkład wielkości cząstek lub sypkość, powinny być oceniane w sposób możliwy do prześledzenia.
Zmiany w instalacji, recepturze, oprogramowaniu, punktach pomiarowych, czyszczeniu, materiałach lub parametrach procesu muszą być oceniane w ramach udokumentowanej procedury kontroli zmian (Change Control). Ocena ryzyka określa, czy konieczne jest badanie częściowe, rekwalifikacja, dodatkowe testy czyszczenia lub ponowna kwalifikacja wydajnościowa.
Projektowanie higieniczne i materiały
Obszary mające kontakt z produktem powinny być wykonane tak, aby były zdatne do czyszczenia, możliwe do inspekcji i odpowiednie dla przewidzianego produktu. Konstrukcje powinny unikać niepotrzebnych stref martwych, szczelin, osadów materiałowych oraz obszarów o niewystarczającej skuteczności czyszczenia. Wymagane wykonanie higieniczne zależy od produktu, postaci dawkowania, ryzyka mikrobiologicznego, strategii czyszczenia oraz oceny regulacyjnej.
Stale nierdzewne austenityczne, takie jak 316L, są stosowane często, nie są jednak automatycznie odpowiednie dla każdego zastosowania. Rzeczywisty dobór materiałów musi uwzględniać korozję, kontakt z produktem, chemię czyszczącą, temperaturę, ciśnienie, wymagania dotyczące powierzchni oraz przewidziany okres użytkowania. Dla komponentów mających kontakt z produktem powinny być dostępne możliwe do prześledzenia dane materiałowe oraz w razie potrzeby atesty materiałowe.
Uszczelnienia, elastomery, smary, węże i inne komponenty mające kontakt z produktem muszą również zostać ocenione pod kątem zgodności materiałowej, ryzyka substancji ekstrahowalnych i wymywalnych (extractables i leachables), czyszczenia, sterylizacji i przeznaczenia. Ogólna deklaracja typu „zgodne z FDA” nie wystarcza. Wymagane są dowody odpowiednie dla konkretnego zastosowania oraz udokumentowana ocena.
Czyszczenie i kontrola kontaminacji
Strategia czyszczenia musi wykazywać, że pozostałości substancji czynnych, substancji pomocniczych, środków czyszczących oraz w razie potrzeby zanieczyszczenia mikrobiologiczne są skutecznie kontrolowane. Walidacja czyszczenia opiera się na analizie ryzyka. Definiuje ona produkty najgorszego przypadku (worst case), dopuszczalne wartości graniczne pozostałości, procedury czyszczenia, miejsca pobierania próbek, metody pobierania próbek, metody analityczne oraz kryteria akceptacji.
Próbki powierzchniowe (swab) i próbki popłuczynowe (rinse) są typowymi metodami oceny pozostałości produktu i środka czyszczącego. Próbki powierzchniowe nadają się szczególnie dla dostępnych i krytycznych powierzchni. Próbki popłuczynowe mogą być sensowne dla trudno dostępnych lub zamkniętych systemów. Metody analityczne muszą być odpowiednie do przewidzianego celu i posiadać wystarczającą granicę wykrywalności.
Testy ryboflawinowe mogą uwidocznić rozprowadzenie cieczy czyszczącej i możliwe cienie natrysku. Są przydatne do oceny mechanicznego zwilżenia systemu CIP, nie zastępują jednak walidacji czyszczenia odniesionej do konkretnego produktu. Przebiegi czyszczenia, parametry, wartości graniczne, pobieranie próbek i kryteria zwolnienia muszą być określone w zatwierdzonych standardowych procedurach operacyjnych.
Zapisy elektroniczne i podpisy
Dla systemów objętych zakresem stosowania 21 CFR Part 11 zapisy i podpisy elektroniczne muszą być wiarygodne, niezawodne i chronione przed nieuprawnioną zmianą. Wymagane środki techniczne i organizacyjne są ustalane w sposób oparty na ryzyku.
Koncepcja uprawnień oparta na rolach zapewnia, że użytkownicy mogą korzystać tylko z funkcji niezbędnych do wykonywania swoich zadań. Konta użytkowników muszą być jednoznacznie przypisane do konkretnej osoby. Konta współdzielone powinny być unikane w przypadku czynności istotnych dla GMP. Zarządzanie uprawnieniami użytkowników, hasłami, blokadami i zmianami ról musi odbywać się w sposób kontrolowany.
Ścieżki audytu powinny automatycznie rejestrować przy zmianach i usunięciach istotnych dla GMP, kto, jaką zmianę i kiedy wprowadził. Wpisy muszą być chronione, zrozumiałe i dostępne przez okres przechowywania. Zmiany krytycznych parametrów, receptur, wartości zadanych, uprawnień użytkowników, zwolnień serii oraz istotnych danych procesowych powinny być dodatkowo uzasadniane i regularnie sprawdzane.
Podpisy elektroniczne muszą być jednoznacznie przypisane do konkretnej osoby. Ich znaczenie, na przykład kontrola, zatwierdzenie lub zwolnienie, musi być możliwe do prześledzenia. Data i godzina podpisu muszą być rejestrowane. Operator musi ponadto zapewnić, że stosowane podpisy odpowiadają przewidzianym wymaganiom regulacyjnym i są prawidłowo zarządzane.
Dane istotne dla GMP muszą być czytelne, dostępne do pobrania i zrozumiałe przez ustalony okres przechowywania. Należą do nich dane surowe, zapisy serii, ścieżki audytu, dane konfiguracyjne, kopie zapasowe oraz w razie potrzeby dane archiwalne. Tworzenie kopii zapasowych, możliwość odtworzenia, ochrona przed utratą oraz kontrolowana archiwizacja muszą być uregulowane w koncepcji integralności danych.
Integralność danych i zarządzanie seriami
Integralność danych oznacza, że dane są przypisywalne, czytelne, aktualne w czasie, oryginalne i poprawne. W praktyce zasady te są często uzupełniane o kompletność, spójność, trwałość i dostępność. Dla procesów mieszania dotyczy to wartości pomiarowych, receptur, ingerencji operatora, alarmów, odchyleń, danych czyszczenia, danych konserwacyjnych i zwolnień.
Dane surowe i ścieżki audytu nie mogą być w sposób niekontrolowany nadpisywane, usuwane ani niezauważalnie zmieniane. Każda zmiana musi być możliwa do prześledzenia. Regularna kontrola ścieżek audytu powinna koncentrować się na danych i zdarzeniach istotnych z punktu widzenia ryzyka oraz mieć ustalony zakres i częstotliwość.
Receptury muszą być zarządzane z wersjonowaniem, zatwierdzane i chronione przed nieautoryzowanymi zmianami. Elektroniczny zapis serii (Electronic Batch Record) lub porównywalny system dokumentacji serii może wspierać identyfikowalność surowców, serii, parametrów procesu, ingerencji operatora, odchyleń i zwolnień. Decydujące jest, aby dokumentacja elektroniczna oraz ewentualnie papierowa jednoznacznie do siebie pasowały i były prowadzone w sposób kontrolowany.
Systemy skomputeryzowane
Sterowania, interfejsy obsługi, nadrzędne systemy sterowania i produkcyjne, LIMS oraz interfejsy powinny być walidowane w sposób oparty na ryzyku. Muszą być odpowiednie do przewidzianego celu i w odpowiedni sposób chronić jakość produktu, bezpieczeństwo pacjenta oraz integralność danych.
Typową dokumentacją walidacyjną są specyfikacja wymagań użytkownika, specyfikacje funkcjonalne i projektowe, analizy ryzyka, protokoły testów, macierz identyfikowalności, raporty odchyleń, zatwierdzenia oraz procedura kontroli zmian. Walidacja musi uwzględniać w szczególności krytyczne funkcje, takie jak zarządzanie recepturami, uprawnienia użytkowników, ścieżka audytu, zarządzanie alarmami, rejestrowanie serii, interfejsy danych, tworzenie kopii zapasowych i odtwarzanie.
Zmiany oprogramowania, aktualizacje, dostosowania interfejsów i zmiany logiki receptur nie mogą być w sposób niekontrolowany wprowadzane do eksploatacji produkcyjnej. Muszą być ocenione, przetestowane, udokumentowane i zwolnione odpowiednio do ich istotności dla GMP.
SOP, szkolenia i audyty
Procesy mieszania zgodne z GMP wymagają jasnych i zatwierdzonych standardowych procedur operacyjnych. Regulują one między innymi eksploatację, zarządzanie recepturami, czyszczenie, pobieranie próbek, konserwację, kalibrację, sprawdzanie danych, tworzenie kopii zapasowych, zarządzanie odchyleniami oraz kontrolę zmian.
Pracownicy muszą być zakwalifikowani do swoich zadań i przeszkoleni w sposób udokumentowany. Szkolenia powinny obejmować w szczególności obsługę, higienę, integralność danych, postępowanie z odchyleniami, alarmami i podpisami elektronicznymi. Szkolenia powtarzane pomagają utrzymać kompetencje przy zmianach personelu lub zmienionych procesach.
Regularne audyty wewnętrzne, samoinspekcje i przeglądy zarządzania pomagają wcześnie rozpoznawać słabe punkty. Powinny one sprawdzać nie tylko dokumenty, lecz również oceniać rzeczywiste wdrożenie w produkcji, czyszczeniu, utrzymaniu ruchu, zapewnieniu jakości i zarządzaniu danymi.
Praktyczne wymagania minimalne
Odporny na inspekcje farmaceutyczny proces mieszania wymaga zakwalifikowanej i udokumentowanej instalacji, zwalidowanego i powtarzalnego procesu, dowodliwie skutecznego czyszczenia oraz kontrolowanego zarządzania recepturami i seriami. Wymaga on ponadto walidowanych w sposób oparty na ryzyku systemów elektronicznych, chronionych ścieżek audytu i podpisów elektronicznych, kompletnych danych przez cały okres przechowywania oraz udokumentowanych szkoleń, odchyleń i zmian.
FDA rozumie GMP jako wymagania dotyczące metod, urządzeń i kontroli, które mają zapewnić, że lek posiada wymaganą tożsamość, moc, jakość i czystość. 21 CFR Part 11 reguluje dodatkowo, kiedy zapisy i podpisy elektroniczne są uznawane za równoważne dokumentom papierowym i podpisom odręcznym dla obowiązujących przepisów FDA.
W ten sposób amixon® wspiera FAT, SAT i kwalifikację farmaceutycznych instalacji mieszających
Od URS do instalacji zdolnej do kwalifikacji
Instalacje produkcyjne dla proszkowych substancji czynnych i pomocniczych stawiają wysokie wymagania wobec stosowanej techniki procesowej. Mieszalniki, aglomeratory, suszarki próżniowe i reaktory syntezy bezpośrednio wpływają na jakość produktu. Odchylenia na tych etapach procesu można często skompensować środkami następczymi tylko w ograniczonym zakresie lub wcale.
amixon® opracowuje dlatego aparaty specyficzne dla projektu na podstawie specyfikacji wymagań użytkownika, w skrócie URS. URS opisuje wymagania operatora wobec produktu, procesu, projektowania higienicznego, materiałów, możliwości czyszczenia, containment, automatyzacji, dokumentacji i interfejsów. Konstrukcja i produkcja odbywają się w zakładzie w Paderborn. Dzięki temu wymagania specyficzne dla projektu oraz odpowiednia dokumentacja techniczna mogą być wdrażane w sposób ustrukturyzowany.
Zależnie od zakresu projektu mogą zostać udostępnione dowody aż do poziomu komponentów, na przykład atesty materiałowe, dane dotyczące powierzchni, dokumentacja spawalnicza, protokoły badań oraz dokumentacja dotycząca komponentów mających kontakt z produktem. Dokumentacja ta wspiera operatora przy kwalifikacji instalacji; nie zastępuje jednak jego odpowiedzialności GMP ani własnej oceny ryzyka.
Wsparcie przy DQ, IQ i OQ
amixon® może wspierać operatora przy przygotowaniu i przeprowadzeniu kwalifikacji projektowej, kwalifikacji instalacyjnej i kwalifikacji funkcjonalnej. Podstawą są wspólnie zdefiniowane wymagania z URS oraz koncepcja kwalifikacji i walidacji operatora.
Wykonanie techniczne i dokumentacja mogą być dostosowane do istotnych wymagań GMP oraz do specyficznych dla projektu wytycznych. Należą do nich na przykład wymagania dotyczące materiałów mających kontakt z produktem, powierzchni, możliwości czyszczenia, testowalności, dokumentacji oraz w razie potrzeby interfejsów do automatyzacji.
Jeżeli stosowane są systemy elektroniczne, zapisy lub podpisy objęte zakresem stosowania 21 CFR Part 11, operator musi ustalić i zwalidować wymagane środki techniczne i organizacyjne. Mogą do nich należeć uprawnienia użytkowników oparte na rolach, jednoznaczne konta użytkowników, ścieżki audytu, kontrolowane zarządzanie recepturami, podpisy elektroniczne, tworzenie kopii zapasowych danych oraz długoterminowa dostępność danych istotnych dla GMP. amixon® może wspierać automatyzację specyficzną dla projektu oraz jej interfejsy zgodnie z określonymi wymaganiami, na przykład w zakresie programów sterownika PLC, połączeń z ERP lub MES oraz procesów dokumentacji wspieranych kodami kreskowymi. Zgodność całego systemu z Part 11 musi jednak zostać wykazana przez operatora w ramach walidacji.
FAT i SAT
Test odbioru fabrycznego, w skrócie FAT, może zostać przeprowadzony na gotowo zmontowanym aparacie w zakładzie w Paderborn. Podstawą są wcześniej uzgodnione punkty kontrolne, kryteria odbioru i wymagania dokumentacyjne z URS, zamówienia i planu badań. Można przy tym sprawdzić na przykład funkcje mechaniczne, urządzenia istotne dla bezpieczeństwa, oprzyrządowanie pomiarowe, funkcje sterowania, przebiegi receptur oraz uzgodnione funkcje czyszczenia.
Montaż, uruchomienie oraz test odbioru na miejscu instalacji, w skrócie SAT, odbywają się u operatora w ścisłym uzgodnieniu z jego zespołami projektowymi, produkcyjnymi i jakościowymi. Udokumentowane wyniki FAT i SAT mogą zostać włączone jako dokumentacja wspierająca do czynności IQ i OQ operatora. Zakres, kryteria akceptacji i zastosowanie tych dokumentów muszą być ustalone w odpowiednim planie kwalifikacji.
Kwalifikacja wydajnościowa odbywa się z przewidzianym produktem w warunkach późniejszej eksploatacji produkcyjnej i leży w odpowiedzialności operatora. amixon® może na życzenie dostarczyć wnioski z prób w centrum prób z produktem oryginalnym. Wyniki te mogą służyć jako techniczna podstawa wyjściowa do definiowania okien procesowych, parametrów startowych i strategii badań, nie zastępują jednak walidacji procesu specyficznej dla operatora.
Projektowanie higieniczne jako podstawa
Zgodne z GMP projektowanie higieniczne wspiera możliwość czyszczenia, inspekcję i kontrolowane przetwarzanie produktów farmaceutycznych. Zależnie od wykonania aparatu i profilu wymagań komory mieszania mogą być wykonane z gładkimi, łatwo dostępnymi powierzchniami, zoptymalizowanymi przejściami oraz konstrukcyjnie zredukowaną liczbą miejsc uszczelnień mających kontakt z produktem.
Łożyskowanie mieszadła od góry może przyczynić się do zmniejszenia obszarów mających kontakt z produktem i poprawy możliwości czyszczenia. Technologia Clever-Cut® umożliwia ułatwiony dostęp do określonych obszarów mających kontakt z produktem i może dzięki temu wspierać inspekcję, czyszczenie i konserwację.
Koncepcje CIP lub WIP mogą być planowane i wykonywane specyficznie dla projektu. Rzeczywista skuteczność czyszczenia musi zostać wykazana dla danego produktu, zanieczyszczenia, chemii czyszczącej i eksploatacyjnej procedury czyszczenia. Aparat dobrze czyszczący się konstrukcyjnie tworzy do tego podstawę, nie zastępuje jednak walidacji czyszczenia przeprowadzanej przez operatora.
Aparaty amixon® mogą być na życzenie projektowane zgodnie ze specyficznymi dla projektu wymaganiami higienicznymi, na przykład z uwzględnieniem wymagań FDA, wytycznych EHEDG lub 3-A Sanitary Standards. Wykonanie sterylne musi być przy tym zawsze dostosowane do konkretnego procesu, strategii czyszczenia lub sterylizacji oraz wymagań operatora. amixon® opisuje dla określonych wykonań mieszalników dobór konstrukcyjny zgodny z wymaganiami FDA, 3-A i EHEDG.
Zabezpieczenie w centrum prób amixon®
Przed podjęciem decyzji inwestycyjnej w centrum prób amixon® mogą zostać przeprowadzone próby mieszania, suszenia lub reakcji. W siedzibie głównej w Paderborn dostępnych jest do tego ponad 30 instalacji próbnych w różnych wielkościach konstrukcyjnych. Dodatkowo istnieją lokalizacje centrów prób w Japonii, Indiach, Tajlandii, Chinach, Korei Południowej i USA.
Próby mogą być przeprowadzane z produktem oryginalnym, przy realistycznych stopniach napełnienia, przewidzianych wielkościach serii oraz określonych zakresach temperatury i ciśnienia. Badane są między innymi jakość mieszania, łagodność wobec produktu, wprowadzanie energii, zachowanie podczas opróżniania, możliwość czyszczenia oraz przenoszalność wyników na późniejszą skalę produkcyjną.
Wyniki są analizowane i dokumentowane wspólnie z osobami odpowiedzialnymi za proces po stronie operatora. Służą one jako solidna techniczna podstawa decyzyjna dla doboru aparatu, projektowania procesu oraz przygotowania kolejnych czynności kwalifikacyjnych i walidacyjnych. Próby w centrum prób zmniejszają ryzyka techniczne i ekonomiczne przed zakupem, nie zastępują jednak wymaganej kwalifikacji i walidacji w rzeczywistym środowisku produkcyjnym.