Wie stelle ich sicher, dass GMP- und FDA-Anforderungen (inkl. 21 CFR Part 11) in pharmazeutischen Mischprozessen erfüllt werden?
Die GMP und FDA konforme Gestaltung pharmazeutischer Mischprozesse beruht auf dem Zusammenspiel aus geeigneter Anlagentechnik, qualifizierten Systemen, validierten Prozessen, wirksamer Reinigung, kontrollierter Dokumentation und einem funktionierenden Qualitätsmanagementsystem. Ziel ist es, nachweisbar sicherzustellen, dass das Arzneimittel dauerhaft die festgelegten Anforderungen an Identität, Stärke, Qualität, Reinheit und Sicherheit erfüllt.
Für elektronische Systeme gelten zusätzliche Anforderungen. 21 CFR Part 11 ist relevant, wenn elektronische Aufzeichnungen oder elektronische Signaturen aufgrund anderer anwendbarer FDA Vorschriften geführt, aufbewahrt oder an die FDA übermittelt werden. Die Vorschrift legt fest, unter welchen Bedingungen die FDA elektronische Aufzeichnungen und Signaturen als vertrauenswürdig, zuverlässig und grundsätzlich gleichwertig zu Papieraufzeichnungen und handschriftlichen Unterschriften anerkennt.
Die konkrete Umsetzung muss immer produkt, prozess und risikobasiert erfolgen. Die Verantwortung liegt beim pharmazeutischen Hersteller. Maschinen und Systemlieferanten können technische Funktionen, Dokumentation, Prüfungen und Unterstützung bereitstellen, übernehmen jedoch nicht die regulatorische Verantwortung für Produktfreigabe, Prozessvalidierung oder die Einhaltung der GMP Pflichten des Betreibers.
Qualifizierung und Prozessvalidierung
Die Anlage und ihre Teilsysteme sollten über ihren gesamten Lebenszyklus qualifiziert und kontrolliert werden. Ausgangspunkt ist eine User Requirement Specification. Sie beschreibt unter anderem Produkt, Mischaufgabe, Füllmengen, Mischgüte, Temperatur, Druck, Vakuum, Reinigbarkeit, Materialanforderungen, Containment, Schnittstellen, Sicherheitsfunktionen und Anforderungen an die Datenerfassung.
Die Design Qualification dokumentiert, dass das geplante Design die festgelegten Anforderungen erfüllt. Die Installationsqualifizierung bestätigt, dass die Anlage richtig geliefert, installiert, angeschlossen und dokumentiert wurde. Die Funktionsqualifizierung weist nach, dass die Anlage im spezifizierten Betriebsbereich sicher und reproduzierbar funktioniert. Die Leistungsqualifizierung belegt, dass der Prozess mit dem vorgesehenen Produkt unter produktionsnahen Bedingungen zuverlässig spezifikationskonforme Ergebnisse liefert.
Für Mischprozesse müssen kritische Prozessparameter auf Basis von Produkt und Prozesswissen identifiziert werden. Dazu können Mischzeit, Drehzahl, Drehrichtung, Füllgrad, Reihenfolge der Zugabe, Dosiergenauigkeit, Temperatur, Druck, Vakuum und die Eigenschaften der Rohstoffe gehören. Ihre zulässigen Bereiche und ihr Einfluss auf kritische Qualitätsattribute wie Homogenität, Wirkstoffgehalt, Feuchte, Partikelgrößenverteilung oder Fließfähigkeit sollten nachvollziehbar bewertet werden.
Änderungen an Anlage, Rezeptur, Software, Messstellen, Reinigung, Materialien oder Prozessparametern müssen über ein dokumentiertes Change Control Verfahren beurteilt werden. Die Risikobewertung legt fest, ob eine Teilprüfung, Requalifizierung, zusätzliche Reinigungstests oder eine erneute Leistungsqualifizierung erforderlich sind.
Hygienic Design und Werkstoffe
Produktberührte Bereiche sollten so ausgeführt sein, dass sie reinigungsfähig, inspizierbar und für das vorgesehene Produkt geeignet sind. Konstruktionen sollten unnötige Toträume, Spalten, Materialablagerungen und Bereiche mit unzureichender Reinigungswirkung vermeiden. Die geforderte hygienische Ausführung hängt von Produkt, Darreichungsform, mikrobiologischem Risiko, Reinigungsstrategie und regulatorischer Bewertung ab.
Austenitische Edelstähle wie 316L werden häufig verwendet, sind jedoch nicht für jede Anwendung automatisch geeignet. Die tatsächliche Werkstoffauswahl muss Korrosion, Produktkontakt, Reinigungschemie, Temperatur, Druck, Oberflächenanforderungen und die vorgesehene Nutzungsdauer berücksichtigen. Für produktberührte Komponenten sollten nachvollziehbare Werkstoffangaben und gegebenenfalls Materialzeugnisse vorliegen.
Dichtungen, Elastomere, Schmierstoffe, Schläuche und weitere produktberührte Komponenten müssen ebenfalls hinsichtlich Materialverträglichkeit, Extraktables und Leachables Risiko, Reinigung, Sterilisation und Verwendungszweck bewertet werden. Eine allgemeine Aussage wie FDA konform reicht nicht aus. Erforderlich sind für die konkrete Anwendung geeignete Nachweise und eine dokumentierte Bewertung.
Reinigung und Kontaminationskontrolle
Die Reinigungsstrategie muss zeigen, dass Rückstände von Wirkstoffen, Hilfsstoffen, Reinigungsmitteln und gegebenenfalls mikrobiologische Verunreinigungen wirksam kontrolliert werden. Die Reinigungsvalidierung basiert auf einer Risikoanalyse. Sie definiert Worst Case Produkte, zulässige Rückstandsgrenzen, Reinigungsverfahren, Probenahmestellen, Probenahmemethoden, Analysenmethoden und Akzeptanzkriterien.
Wischproben und Spülproben sind typische Verfahren zur Bewertung von Produkt und Reinigungsmittelrückständen. Wischproben eignen sich besonders für zugängliche und kritische Oberflächen. Spülproben können für schwer zugängliche oder geschlossene Systeme sinnvoll sein. Die Analysenmethoden müssen für den vorgesehenen Zweck geeignet sein und eine ausreichende Nachweisgrenze besitzen.
Riboflavin Tests können die Verteilung einer Reinigungsflüssigkeit und mögliche Sprühschatten sichtbar machen. Sie sind nützlich zur Beurteilung der mechanischen Benetzung eines CIP Systems, ersetzen aber keine produktbezogene Reinigungsvalidierung. Reinigungsabläufe, Parameter, Grenzwerte, Probenahme und Freigabekriterien müssen in genehmigten Standardarbeitsanweisungen festgelegt sein.
Elektronische Aufzeichnungen und Signaturen
Für Systeme im Anwendungsbereich von 21 CFR Part 11 müssen elektronische Aufzeichnungen und Signaturen vertrauenswürdig, zuverlässig und gegen unbefugte Veränderung geschützt sein. Die erforderlichen technischen und organisatorischen Maßnahmen werden risikobasiert festgelegt.
Ein rollenbasiertes Berechtigungskonzept stellt sicher, dass Benutzer nur die für ihre Aufgaben erforderlichen Funktionen nutzen können. Benutzerkonten müssen eindeutig einer Person zugeordnet sein. Gemeinsame Konten sollten für GMP relevante Tätigkeiten vermieden werden. Die Verwaltung von Benutzerrechten, Passwörtern, Sperrungen und Rollenänderungen muss kontrolliert erfolgen.
Audit Trails sollten bei GMP relevanten Änderungen und Löschungen automatisch erfassen, wer welche Änderung wann vorgenommen hat. Die Einträge müssen geschützt, verständlich und während der Aufbewahrungsfrist verfügbar sein. Änderungen an kritischen Parametern, Rezepturen, Sollwerten, Benutzerrechten, Chargenfreigaben und relevanten Prozessdaten sollten zusätzlich begründet und regelmäßig überprüft werden.
Elektronische Signaturen müssen eindeutig einer Person zugeordnet sein. Ihre Bedeutung, etwa Prüfung, Genehmigung oder Freigabe, muss nachvollziehbar sein. Datum und Uhrzeit der Signatur müssen aufgezeichnet werden. Der Betreiber muss zudem sicherstellen, dass die verwendeten Signaturen den vorgesehenen regulatorischen Anforderungen entsprechen und ordnungsgemäß verwaltet werden.
GMP relevante Daten müssen während der festgelegten Aufbewahrungsfrist lesbar, abrufbar und in einer verständlichen Form verfügbar sein. Dazu gehören Rohdaten, Chargenaufzeichnungen, Audit Trails, Konfigurationsdaten, Backups und gegebenenfalls Archivdaten. Datensicherung, Wiederherstellbarkeit, Schutz vor Verlust und die kontrollierte Archivierung müssen im Datenintegritätskonzept geregelt sein.
Datenintegrität und Chargenmanagement
Datenintegrität bedeutet, dass Daten zuordenbar, lesbar, zeitnah, original und korrekt sind. In der Praxis werden diese Grundsätze häufig um vollständig, konsistent, dauerhaft und verfügbar ergänzt. Für Mischprozesse betrifft dies Messwerte, Rezepturen, Bedienereingriffe, Alarme, Abweichungen, Reinigungsdaten, Wartungsdaten und Freigaben.
Rohdaten und Audit Trails dürfen nicht unkontrolliert überschrieben, gelöscht oder unbemerkt verändert werden. Jede Änderung muss nachvollziehbar sein. Die regelmäßige Prüfung von Audit Trails sollte sich auf risikorelevante Daten und Ereignisse konzentrieren und in Umfang sowie Häufigkeit festgelegt werden.
Rezepturen müssen versioniert, freigegeben und gegen unautorisierte Änderungen geschützt verwaltet werden. Ein Electronic Batch Record oder ein vergleichbares Chargendokumentationssystem kann die Rückverfolgbarkeit von Rohstoffen, Chargen, Prozessparametern, Bedienereingriffen, Abweichungen und Freigaben unterstützen. Entscheidend ist, dass elektronische und gegebenenfalls papierbasierte Dokumentationen eindeutig zueinander passen und kontrolliert geführt werden.
Computergestützte Systeme
Steuerungen, Bedienoberflächen, übergeordnete Leit- und Produktionssysteme, LIMS und Schnittstellen sollten risikobasiert validiert werden. Sie müssen für ihren vorgesehenen Zweck geeignet sein und die Produktqualität, Patientensicherheit sowie Datenintegrität angemessen schützen.
Typische Validierungsunterlagen sind eine User Requirement Specification, Funktions und Designspezifikationen, Risikoanalysen, Testprotokolle, Traceability Matrix, Abweichungsberichte, Freigaben und ein Change Control Verfahren. Die Validierung muss insbesondere kritische Funktionen wie Rezepturverwaltung, Benutzerrechte, Audit Trail, Alarmmanagement, Chargenprotokollierung, Datenschnittstellen, Backup und Wiederherstellung berücksichtigen.
Softwareänderungen, Updates, Schnittstellenanpassungen und Änderungen an Rezeptlogiken dürfen nicht unkontrolliert in den Produktionsbetrieb übernommen werden. Sie müssen bewertet, getestet, dokumentiert und entsprechend ihrer GMP Relevanz freigegeben werden.
SOPs, Schulung und Audits
GMP konforme Mischprozesse benötigen klare und genehmigte Standardarbeitsanweisungen. Diese regeln unter anderem Betrieb, Rezepturverwaltung, Reinigung, Probenahme, Wartung, Kalibrierung, Datenprüfung, Backup, Abweichungsmanagement und Change Control.
Mitarbeitende müssen für ihre Aufgaben qualifiziert und dokumentiert geschult sein. Schulungen sollten insbesondere Bedienung, Hygiene, Datenintegrität, Umgang mit Abweichungen, Alarmen und elektronischen Signaturen umfassen. Wiederholungsschulungen helfen, die Kompetenz bei Personalwechseln oder geänderten Prozessen aufrechtzuerhalten.
Regelmäßige interne Audits, Selbstinspektionen und Management Reviews helfen, Schwachstellen frühzeitig zu erkennen. Sie sollten nicht nur Dokumente prüfen, sondern auch die tatsächliche Umsetzung in Produktion, Reinigung, Instandhaltung, Qualitätssicherung und Datenverwaltung bewerten.
Praktische Mindestanforderungen
Ein inspektionssicherer pharmazeutischer Mischprozess benötigt eine qualifizierte und dokumentierte Anlage, einen validierten und reproduzierbaren Prozess, nachweislich wirksame Reinigung und ein kontrolliertes Rezeptur und Chargenmanagement. Er benötigt außerdem risikobasiert validierte elektronische Systeme, geschützte Audit Trails und elektronische Signaturen, vollständige Daten über den gesamten Aufbewahrungszeitraum sowie dokumentierte Schulungen, Abweichungen und Änderungen.
Die FDA versteht GMP als Anforderungen an Methoden, Einrichtungen und Kontrollen, die sicherstellen sollen, dass Arzneimittel die geforderte Identität, Stärke, Qualität und Reinheit besitzen. 21 CFR Part 11 regelt ergänzend, wann elektronische Aufzeichnungen und Signaturen für anwendbare FDA Vorschriften als gleichwertig zu Papierdokumenten und handschriftlichen Signaturen gelten.
So unterstützt amixon® FAT, SAT und die Qualifizierung pharmazeutischer Mischanlagen
Von der URS zur qualifizierbaren Anlage
Produktionsanlagen für pulverförmige Wirkstoffe und Hilfsstoffe stellen hohe Anforderungen an die eingesetzte Verfahrenstechnik. Mischer, Agglomeratoren, Vakuumtrockner und Synthesereaktoren beeinflussen die Produktqualität unmittelbar. Abweichungen in diesen Prozessschritten lassen sich häufig nur begrenzt oder gar nicht durch nachgelagerte Maßnahmen kompensieren.
amixon® entwickelt deshalb projektspezifische Apparate auf Grundlage der User Requirement Specification, kurz URS. Die URS beschreibt die Anforderungen des Betreibers an Produkt, Prozess, Hygienic Design, Werkstoffe, Reinigbarkeit, Containment, Automatisierung, Dokumentation und Schnittstellen. Konstruktion und Fertigung erfolgen am Standort Paderborn. Dadurch können projektspezifische Anforderungen sowie die zugehörige technische Dokumentation strukturiert umgesetzt werden.
Je nach Projektumfang können Nachweise bis auf Bauteilebene bereitgestellt werden, beispielsweise Werkstoffzeugnisse, Oberflächenangaben, Schweißdokumentationen, Prüfprotokolle und Dokumentationen zu produktberührten Komponenten. Diese Unterlagen unterstützen den Betreiber bei der Qualifizierung der Anlage; sie ersetzen jedoch nicht dessen GMP-Verantwortung oder die eigene Risikobewertung.
Unterstützung bei DQ, IQ und OQ
amixon® kann den Betreiber bei der Vorbereitung und Durchführung von Design Qualification, Installation Qualification und Operational Qualification unterstützen. Grundlage sind die gemeinsam definierten Anforderungen aus der URS sowie das Qualifizierungs- und Validierungskonzept des Betreibers.
Die technische Ausführung und Dokumentation können auf relevante GMP-Anforderungen sowie auf projektspezifische Vorgaben ausgerichtet werden. Dazu gehören beispielsweise Anforderungen an produktberührte Werkstoffe, Oberflächen, Reinigbarkeit, Prüfbarkeit, Dokumentation und gegebenenfalls die Schnittstellen zur Automatisierung.
Wenn elektronische Systeme, Aufzeichnungen oder Signaturen im Anwendungsbereich von 21 CFR Part 11 eingesetzt werden, muss der Betreiber die erforderlichen technischen und organisatorischen Maßnahmen festlegen und validieren. Dazu können rollenbasierte Benutzerrechte, eindeutige Benutzerkonten, Audit Trails, kontrollierte Rezepturverwaltung, elektronische Signaturen, Datensicherung und die langfristige Verfügbarkeit GMP-relevanter Daten gehören. amixon® kann die projektspezifische Automatisierung und ihre Schnittstellen entsprechend den definierten Anforderungen unterstützen, etwa bei SPS-Programmen, ERP- oder MES-Anbindungen sowie Barcode-gestützten Dokumentationsprozessen. Die Part-11-Konformität des Gesamtsystems ist jedoch im Rahmen der Validierung durch den Betreiber nachzuweisen.
FAT und SAT
Der Factory Acceptance Test, kurz FAT, kann am fertig montierten Apparat im Werk Paderborn durchgeführt werden. Grundlage sind die vorab vereinbarten Prüfpunkte, Abnahmekriterien und Dokumentationsanforderungen aus URS, Bestellung und Prüfplan. Dabei lassen sich beispielsweise mechanische Funktionen, sicherheitsrelevante Einrichtungen, Instrumentierung, Steuerungsfunktionen, Rezepturabläufe und vereinbarte Reinigungsfunktionen prüfen.
Montage, Inbetriebnahme und der Site Acceptance Test, kurz SAT, erfolgen beim Betreiber in enger Abstimmung mit dessen Projekt-, Produktions- und Qualitätsteams. Die dokumentierten FAT- und SAT-Ergebnisse können als unterstützende Unterlagen in die IQ- und OQ-Aktivitäten des Betreibers einfließen. Umfang, Akzeptanzkriterien und Verwendung dieser Dokumente müssen im jeweiligen Qualifizierungsplan festgelegt werden.
Die Performance Qualification erfolgt mit dem vorgesehenen Produkt unter den Bedingungen des späteren Produktionsbetriebs und liegt in der Verantwortung des Betreibers. amixon® kann auf Wunsch Erkenntnisse aus Technikumsversuchen mit Originalprodukt bereitstellen. Diese Ergebnisse können als technische Ausgangsbasis für die Definition von Prozessfenstern, Startparametern und Prüfstrategien dienen, ersetzen aber keine betrieberspezifische Prozessvalidierung.
Hygienic Design als Grundlage
Ein GMP-gerechtes Hygienic Design unterstützt die Reinigbarkeit, Inspektion und kontrollierte Verarbeitung pharmazeutischer Produkte. Je nach Apparateausführung und Anforderungsprofil können Mischräume mit glatten, gut zugänglichen Oberflächen, optimierten Übergängen und einer konstruktiv reduzierten Anzahl produktberührter Dichtstellen ausgeführt werden.
Eine oben liegende Lagerung des Mischwerks kann dazu beitragen, produktberührte Bereiche zu reduzieren und die Reinigbarkeit zu verbessern. Die Clever-Cut®-Technologie ermöglicht einen erleichterten Zugang zu bestimmten produktberührten Bereichen und kann dadurch Inspektion, Reinigung und Wartung unterstützen.
CIP- oder WIP-Konzepte können projektspezifisch geplant und ausgeführt werden. Die tatsächliche Reinigungswirksamkeit ist für das jeweilige Produkt, die Verschmutzung, die Reinigungschemie und das betriebliche Reinigungsverfahren nachzuweisen. Ein konstruktiv gut reinigbarer Apparat schafft die Grundlage dafür, ersetzt aber keine Reinigungsvalidierung des Betreibers.
amixon® Apparate können auf Wunsch nach projektspezifischen hygienischen Anforderungen ausgelegt werden, etwa unter Berücksichtigung von FDA-Anforderungen, EHEDG-Leitlinien oder 3-A-Sanitary-Standards. Eine sterile Ausführung ist dabei stets an den konkreten Prozess, die Reinigungs- beziehungsweise Sterilisationsstrategie und die Anforderungen des Betreibers anzupassen. amixon® beschreibt für bestimmte Mischerausführungen eine Auslegung nach FDA-, 3-A- und EHEDG-Anforderungen.
Absicherung im amixon® Technikum
Vor einer Investitionsentscheidung können Misch-, Trocknungs- oder Reaktionsversuche im amixon® Technikum durchgeführt werden. Am Stammsitz in Paderborn stehen dafür mehr als 30 Testanlagen in unterschiedlichen Baugrößen zur Verfügung. Ergänzend bestehen Technikumsstandorte in Japan, Indien, Thailand, China, Südkorea und den USA.
Die Versuche können mit Originalprodukt, realitätsnahen Füllgraden, vorgesehenen Chargengrößen sowie definierten Temperatur- und Druckbereichen erfolgen. Untersucht werden unter anderem Mischqualität, Produktschonung, Energieeintrag, Entleerungsverhalten, Reinigbarkeit und die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den späteren Produktionsmaßstab.
Die Ergebnisse werden gemeinsam mit den Prozessverantwortlichen des Betreibers ausgewertet und dokumentiert. Sie dienen als fundierte technische Entscheidungsgrundlage für Apparateauswahl, Prozessauslegung und die Vorbereitung nachfolgender Qualifizierungs- und Validierungsaktivitäten. Technikumsversuche reduzieren technische und wirtschaftliche Risiken vor der Beschaffung, ersetzen jedoch nicht die erforderliche Qualifizierung und Validierung im tatsächlichen Produktionsumfeld.