¿Existen valores de referencia para los tiempos de mezclado en mezclas de polvo farmacéuticas para lotes de 500-1.000 litros?
Para mezclas de polvo farmacéuticas con volúmenes de lote de 500 a 1.000 litros no existen tiempos de mezclado de validez general. Como primera orientación, los mezcladores de caída libre clásicos, como los mezcladores en V, de doble cono o de contenedor (bin), suelen situarse en el rango de aproximadamente 10 a 20 minutos, mientras que los mezcladores convectivos activos, como los mezcladores de cinta, helicoidales o de rejas de arado, suelen permitir tiempos más cortos. Sin embargo, estos valores son solo puntos de partida para el desarrollo; el tiempo de mezclado final debe determinarse de forma analítica y validarse para cada receta, cada mezclador y cada tamaño de lote.
En los mezcladores de caída libre o de contenedor (bin) se suele considerar, no solo los minutos, sino el número total de vueltas del recipiente como magnitud de proceso transferible. Para mezclas sencillas con componentes de buena fluidez y en gran medida libres de aglomerados, en la práctica se toman a menudo como primer rango de ensayo unas 100 a 250 vueltas. Con velocidades de giro típicas de, por ejemplo, 8 a 15 vueltas por minuto, esto da como resultado una ventana de tiempo aproximada de unos 7 a 30 minutos. En el escalado, el número de vueltas puede servir de orientación útil, pero no sustituye la validación, porque el patrón de flujo, la altura de caída, el movimiento del aire, el comportamiento de segregación y la descarga pueden cambiar con el tamaño del recipiente.
En los mezcladores convectivos con herramientas accionadas activamente, los tiempos de mezclado suelen ser más cortos. Los mezcladores de cinta o ribbon alcanzan a menudo, en productos adecuados y de buena fluidez, un punto final de mezclado en el rango de un solo dígito de minutos. Los mezcladores de rejas de arado u otros mezcladores intensivos también pueden alcanzar tiempos cortos en polvos exigentes, cohesivos o aglomerados, pero aportan más energía mecánica en función de la velocidad de giro de la herramienta y la resistencia del producto. Por ello, la selección no debería orientarse únicamente al tiempo de mezclado mínimo. En gránulos farmacéuticos o aglomerados sensibles, la abrasión de partículas, el cambio en la distribución del tamaño de grano, la segregación, la carga electrostática o un cambio en las propiedades posteriores de fluidez y compresión pueden ser más decisivos que la duración del proceso de mezclado.
Para formulaciones de dosis baja con proporciones muy pequeñas de API, las indicaciones de tiempo generales resultan especialmente insuficientes. En tales casos suelen ser necesarios una dilución geométrica, una premezcla o un concepto de dosificación coordinado. También el orden de adición de las materias primas es relevante. Un tiempo de mezclado más largo no puede corregir de forma fiable una premezcla desfavorable y, en el caso extremo, puede intensificar la segregación o el daño a las partículas. Las diferencias en el tamaño de partícula, la forma de partícula, la densidad aparente, la cohesividad, la humedad y la carga electrostática influyen tanto en la cinética de mezclado como en la estabilidad de la mezcla después del mezclado.
El grado de llenado es otro parámetro central. Los mezcladores de caída libre suelen funcionar mejor dentro de una ventana de grado de llenado limitada, porque debe haber suficiente superficie libre disponible para la redistribución. Como rango inicial aproximado suele elegirse aproximadamente el 40 al 70 por ciento del volumen del recipiente. Un sobrellenado puede dificultar el intercambio de partículas; un grado de llenado demasiado bajo puede reducir la recirculación o aumentar el riesgo de segregación. La velocidad de giro adecuada en los mezcladores rotativos suele describirse mediante el número de Froude. Este relaciona las fuerzas centrífugas y gravitacionales entre sí: Fr=ω2R/g. Para muchos procesos industriales de tipo tumbler se describe un rango inferior a 0,2, con el fin de evitar una centrifugación no deseada del lecho.
El tiempo de mezclado en el desarrollo farmacéutico no se determina mediante una única muestra al final del proceso, sino a través de un estudio de cinética de mezclado. Para ello, los lotes se detienen tras varios tiempos de mezclado y se examinan según un plan de muestreo definido previamente. En un estudio publicado, por ejemplo, se tomaron muestras a los 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 5, 10 y 20 minutos en 13 posiciones; el punto final de mezclado determinado por HPLC se situó allí en cinco minutos, mientras que una ventana de tiempo aceptable se situaba entre cinco y diez minutos. El ejemplo muestra al mismo tiempo que el tiempo de mezclado necesario depende en gran medida del producto y del método.
Como orientación interna de uso frecuente para la uniformidad de la mezcla (blend uniformity) se considera una desviación estándar relativa de como máximo el 5 por ciento, combinada con criterios adecuados para el valor medio y los valores individuales. Esto no es un sustituto universal de una especificación específica del producto, sino que debe adaptarse a la concentración de dosificación, la incertidumbre analítica, los atributos críticos de calidad y la estrategia regulatoria. Para evaluar la homogeneidad espacial deben tomarse muestras de varias posiciones representativas del mezclador. En una guía próxima a la FDA se mencionan al menos diez posiciones de muestreo para el mezclador; para mezcladores convectivos se recomiendan hasta 20 posiciones, para incluir especialmente las esquinas y la zona de descarga.
La validación del mezclado no debe terminar en la cámara de mezclado. Precisamente en lotes de 500 a 1.000 litros, una mezcla puede volver a segregarse durante la descarga, en trayectos de caída, por vibración, en el transporte neumático o en el depósito de suministro. Por ello, el desarrollo también debería incluir muestras escalonadas en el tiempo y en el espacio durante la descarga, así como, en su caso, muestras en la entrada de la máquina de comprimir, la encapsuladora o la instalación de envasado. La uniformidad del principio activo en el medicamento terminado es un atributo crítico de calidad; una uniformidad de mezcla insuficiente o la segregación pueden dar lugar directamente a una dosificación variable del principio activo.
Los métodos PAT pueden apoyar la determinación del punto final de mezclado. El NIR en línea o en tiempo real, la fluorescencia inducida por luz u otros métodos de medición adecuados permiten observar la homogeneización de forma más continua y definir una ventana de tiempo de mezclado robusta en lugar de un valor único rígido. La utilidad no reside únicamente en un posible acortamiento del tiempo de mezclado, sino sobre todo en la detección de mezclado insuficiente, mezclado excesivo o desviaciones de lote. En un estudio, un monitoreo NIR en tiempo real se confirmó mediante HPLC y muestreo estratificado, y mostró para la receta estudiada un valor objetivo tras tres minutos.
Tiempos de mezclado cortos para grandes lotes farmacéuticos
En mezclas de polvo farmacéuticas de 500 a 1.000 litros no existe un tiempo de mezclado de validez general, porque la receta, la proporción de principio activo, los tamaños de partícula, las densidades aparentes, la cohesividad, el grado de llenado y los requisitos de homogeneidad determinan la cinética de mezclado. Por ello, amixon® no determina el tiempo de mezclado necesario mediante valores orientativos generales, sino a partir de ensayos de mezclado con el producto original. El resultado es una ventana de proceso documentada compuesta por el orden de carga, el grado de llenado, el tiempo de mezclado, la velocidad de giro, en su caso la adición de líquido y las condiciones de descarga. Este procedimiento es especialmente importante en formulaciones de dosis baja, en las que pequeñas cantidades de principio activo deben distribuirse de forma uniforme en una gran masa portadora.
Los tiempos de mezclado cortos se producen cuando la herramienta de mezclado abarca de forma controlada todo el volumen del lote y redistribuye repetidamente las zonas de producto. Las herramientas de mezclado SinConvex® de los mezcladores verticales y cónicos amixon® VM, HM y AM generan una verströmación tridimensional del producto. El material a mezclar se transporta hacia arriba en la zona cercana a la pared, fluye hacia abajo en la zona central y a continuación vuelve a conducirse a la zona de mezclado. La recirculación continua del producto favorece una distribución uniforme de los componentes sin que para ello sean necesarias velocidades de giro altas de la herramienta.
El mezclador vertical de doble eje HM utiliza dos corrientes de producto superpuestas. Este diseño puede permitir, en recetas adecuadas, tiempos de mezclado cortos y una homogeneidad elevada. Para lotes en el rango de 500 a 1.000 litros puede emplearse un HM igual que para volúmenes considerablemente mayores. El tamaño constructivo concreto se determina en función del peso del lote, la densidad aparente, el grado de llenado requerido, el concepto de carga y la superficie de instalación disponible. Las series estandarizadas alcanzan hasta aproximadamente 20.000 litros; para requisitos mayores son posibles ejecuciones especiales de hasta aproximadamente 50 m³.
El mezclador KoneSlid® KS trabaja con una redistribución forzada, activa y tridimensional. El producto se transporta hacia arriba en la zona exterior y vuelve a fluir hacia abajo en el centro. Un cuerpo desplazador cónico redirige la corriente central de producto de nuevo hacia la zona de mezclado exterior. Tras aproximadamente cuatro revoluciones de la herramienta, todo el volumen de mezclado puede haberse recirculado por completo una vez. Según la receta, el grado de llenado y la homogeneidad objetivo, la mezcla aleatoria técnicamente ideal puede alcanzarse tras unas 20 a 40 revoluciones. El KS combina este tiempo de mezclado corto con una solicitación mecánica baja y, por ello, es especialmente adecuado para productos sensibles, aglomerados o instantaneizados. Sin embargo, el número real de revoluciones necesarias debe determinarse con el producto original.
Un amplio rango de grado de llenado puede aumentar la flexibilidad ante tamaños de lote variables. Según el tipo constructivo y el producto, los mezcladores amixon® pueden operarse en un rango de aproximadamente el 10 al 100 por ciento del volumen útil. Sin embargo, la afirmación de que la calidad de mezcla se mantiene siempre igual en todo el rango debe confirmarse para cada receta y tamaño de aparato individual. Precisamente en mezclas farmacéuticas, los grados de llenado bajos, los componentes minoritarios, las distintas densidades aparentes o una baja concentración de principio activo pueden modificar la cinética de mezclado. Por ello, los parámetros de proceso y los tamaños de lote admisibles se determinan en el marco del desarrollo, la cualificación y, en su caso, la validación del proceso.
Para lotes grandes de más de aproximadamente 2.000 litros puede emplearse el Gyraton® GM. La serie está diseñada para mezclas de lote grandes y cuidadosas, y cubre, según el fabricante, tamaños de aproximadamente 10 a 100 m³. Según la receta y el dimensionamiento del accionamiento, el mezclador puede diseñarse para tiempos de mezclado cortos o para un modo de operación especialmente cuidadoso y de bajo consumo energético. Una evaluación del consumo de energía y del tiempo de mezclado real debe basarse en el producto real y en el lote planificado.
El tiempo de mezclado por sí solo no es suficiente si la mezcla vuelve a segregarse durante la descarga o el envasado. Por ello, una solución segura para el proceso también debe tener en cuenta el vaciado, la técnica de transporte posterior y el envasado. Los elementos ComDisc® pueden apoyar el vaciado residual y conducir el producto de forma controlada hacia la descarga. En el KoneSlid®, el sistema de cierre central puede liberar una gran sección transversal de descarga, de modo que los productos de flujo libre puedan vaciarse muy rápidamente. Las válvulas DosiFlap® permiten un llenado dosificado y con pocos espacios muertos de los envases situados aguas abajo. Si estas funciones realmente trabajan sin segregación para una receta determinada debe comprobarse con producto original a lo largo de todo el proceso de descarga y envasado.
Para aplicaciones farmacéuticas, los aparatos amixon® pueden ejecutarse conforme a los requisitos de calidad e higiene específicos del proyecto. Según la configuración, son posibles ejecuciones orientadas a GMP, materiales y superficies conformes con la FDA, conceptos higiénicos conformes con EHEDG y 3-A, así como ejecuciones de mezclador o reactor estéril. amixon® apoya la elaboración y el procesamiento de la cualificación de diseño (DQ), la cualificación de instalación (IQ) y la cualificación operativa (OQ). La automatización y la documentación pueden orientarse a EU-GMP y FDA 21 CFR Part 11. Qué requisitos regulatorios se cumplen realmente se define en la especificación de requisitos de usuario y en la ejecución específica del proyecto.
En el centro de ensayos de amixon® en Paderborn hay disponibles más de 30 instalaciones de ensayo de distintos tamaños. Además, existen centros de ensayo en Japón, India, Tailandia, China, Corea del Sur y Estados Unidos. Los ensayos pueden realizarse con producto original, grados de llenado realistas, los tamaños de lote previstos, así como las condiciones de temperatura y presión planificadas. En ellos se evalúan la calidad de mezcla, el tiempo de mezclado, el cuidado del producto, la aportación de energía, la limpiabilidad, el vaciado residual y la reproducibilidad. Para recetas farmacéuticas deben estudiarse además la estrategia de muestreo, el método analítico, el contenido de principio activo en distintas posiciones del mezclador y la estabilidad de la mezcla durante la descarga.