Czy istnieją wartości referencyjne czasów mieszania dla farmaceutycznych mieszanek proszkowych dla wsadów 500–1000 litrów?
Dla farmaceutycznych mieszanin proszkowych o objętościach wsadów od 500 do 1000 litrów nie istnieją ogólnie obowiązujące czasy mieszania. Jako pierwsza orientacja klasyczne mieszalniki grawitacyjne, takie jak mieszalniki V, dwustożkowe lub bin, mieszczą się często w zakresie od około 10 do 20 minut, podczas gdy aktywnie konwekcyjne mieszalniki, takie jak mieszalniki taśmowe, wężownicowe lub lemieszowe, często umożliwiają krótsze czasy. Wartości te są jednak jedynie punktami wyjścia dla prac rozwojowych; ostateczny czas mieszania musi zostać analitycznie określony i zwalidowany dla każdej receptury, każdego mieszalnika i każdej wielkości wsadu.
W mieszalnikach grawitacyjnych lub bin za przenoszalną wielkość procesową uważa się często nie same minuty, lecz całkowitą liczbę obrotów zbiornika. Dla prostych mieszanin o dobrze płynących, w dużej mierze wolnych od aglomeratów komponentach w praktyce przyjmuje się często około 100 do 250 obrotów jako pierwszy zakres prób. Przy typowych prędkościach obrotowych wynoszących na przykład 8 do 15 obrotów na minutę wynika z tego przybliżone okno czasowe wynoszące około 7 do 30 minut. Przy skalowaniu liczba obrotów może stanowić przydatną orientację, nie zastępuje ona jednak walidacji, ponieważ obraz przepływu, wysokość spadku, ruch powietrza, zachowanie segregacyjne i rozładunek mogą się zmieniać wraz z wielkością zbiornika.
Dla mieszalników konwekcyjnych z aktywnie napędzanymi narzędziami czasy mieszania są często krótsze. Mieszalniki taśmowe lub wstęgowe osiągają przy odpowiednich, dobrze płynących produktach często punkt końcowy mieszania w zakresie pojedynczych minut. Mieszalniki lemieszowe lub inne mieszalniki intensywne mogą przy wymagających, kohezyjnych lub aglomerowanych proszkach również osiągać krótkie czasy, wprowadzają jednak, w zależności od prędkości obrotowej narzędzia i oporu produktu, więcej energii mechanicznej. Wybór nie powinien być zatem ukierunkowany wyłącznie na minimalny czas mieszania. Przy granulatach farmaceutycznych lub wrażliwych aglomeratach ścieranie cząstek, zmiana rozkładu wielkości ziaren, segregacja, ładunek elektrostatyczny lub zmiana późniejszych właściwości tabletkowania i płynięcia mogą mieć większe znaczenie niż czas trwania procesu mieszania.
Dla receptur o niskiej dawce z bardzo małymi udziałami substancji czynnej (API) ogólne wytyczne czasowe są szczególnie niewystarczające. W takich przypadkach często konieczne jest rozcieńczenie geometryczne, premiks lub dostosowana koncepcja dozowania. Istotna jest również kolejność dodawania surowców. Dłuższy czas mieszania nie może niezawodnie skorygować niekorzystnego premiksu i w skrajnym przypadku może nasilić segregację lub uszkodzenie cząstek. Różnice w wielkości cząstek, kształcie cząstek, gęstości nasypowej, kohezyjności, wilgotności i ładunku elektrostatycznym wpływają zarówno na kinetykę mieszania, jak i na stabilność mieszaniny po zakończeniu mieszania.
Stopień napełnienia jest kolejnym kluczowym parametrem. Mieszalniki grawitacyjne pracują często najlepiej w ograniczonym oknie stopnia napełnienia, ponieważ musi być dostępna wystarczająca wolna powierzchnia do przewarstwiania. Jako przybliżony zakres początkowy wybiera się często około 40 do 70 procent objętości zbiornika. Przepełnienie może utrudniać wymianę cząstek; zbyt niski stopień napełnienia może zmniejszać cyrkulację lub zwiększać ryzyko segregacji. Odpowiednia prędkość obrotowa jest przy mieszalnikach rotacyjnych często opisywana za pomocą liczby Froude'a. Wiąże ona ze sobą siły odśrodkowe i grawitacyjne: Fr=ω2R/g. Dla wielu przemysłowych procesów typu tumbler opisuje się zakres poniżej 0,2, aby uniknąć niepożądanego odśrodkowania wsadu.
Czas mieszania w rozwoju farmaceutycznym nie jest ustalany na podstawie pojedynczej próbki na końcu procesu, lecz poprzez badanie kinetyki mieszania. W tym celu wsady są zatrzymywane po różnych czasach mieszania i badane zgodnie z wcześniej zdefiniowanym planem pobierania próbek. W jednym z opublikowanych badań pobierano na przykład próbki po 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 5, 10 i 20 minutach z 13 pozycji; punkt końcowy mieszania określony metodą HPLC wynosił tam pięć minut, podczas gdy akceptowalne okno czasowe mieściło się między pięcioma a dziesięcioma minutami. Przykład ten pokazuje jednocześnie, że wymagany czas mieszania jest silnie zależny od produktu i zastosowanej metody.
Jako często stosowana wewnętrzna orientacja dla jednorodności mieszaniny (Blend Uniformity) przyjmuje się względne odchylenie standardowe wynoszące co najwyżej 5 procent, w połączeniu z odpowiednimi kryteriami dla wartości średniej i wartości pojedynczych. Nie jest to uniwersalny zamiennik specyfikacji charakterystycznej dla danego produktu, lecz musi zostać dostosowane do mocy dawki, niepewności analitycznej, krytycznych atrybutów jakości i strategii regulacyjnej. Dla oceny jednorodności przestrzennej próbki powinny być pobierane z kilku reprezentatywnych pozycji w mieszalniku. W wytycznej zbliżonej do wymagań FDA wskazuje się co najmniej dziesięć pozycji pobierania próbek dla mieszalnika; dla mieszalników konwekcyjnych zaleca się do 20 pozycji, aby uwzględnić w szczególności narożniki i strefę rozładunku.
Walidacja mieszania nie może kończyć się na przestrzeni mieszania. Zwłaszcza przy wsadach od 500 do 1000 litrów mieszanina może ulec ponownej segregacji podczas rozładunku, na odcinkach spadku, w wyniku wibracji, przy transporcie pneumatycznym lub w zbiorniku buforowym. Dlatego prace rozwojowe powinny obejmować także rozłożone w czasie i przestrzeni próbki pobierane podczas rozładunku oraz, w razie potrzeby, próbki na wlocie tabletkarki, maszyny do napełniania kapsułek lub instalacji napełniającej. Jednorodność substancji czynnej w gotowym produkcie leczniczym jest krytycznym atrybutem jakości; niewystarczająca jednorodność mieszaniny lub segregacja mogą bezpośrednio prowadzić do zmiennego dawkowania substancji czynnej.
Metody PAT mogą wspierać ustalenie punktu końcowego mieszania. Spektroskopia NIR w trybie inline lub online, fluorescencja indukowana światłem lub inne odpowiednie metody pomiarowe pozwalają na ciągłą obserwację homogenizacji i ustalenie odpornego okna czasu mieszania zamiast sztywnej wartości pojedynczej. Korzyść polega nie tylko na możliwym skróceniu czasu mieszania, lecz przede wszystkim na wykrywaniu niedomieszania, przemieszania lub odchyleń między wsadami. Monitorowanie NIR w czasie rzeczywistym zostało w jednym z badań potwierdzone metodą HPLC i warstwowym pobieraniem próbek i wykazało dla badanej receptury wartość docelową po trzech minutach.
Krótkie czasy mieszania dla dużych wsadów farmaceutycznych
Dla farmaceutycznych mieszanin proszkowych o objętości od 500 do 1000 litrów nie istnieje ogólnie obowiązujący czas mieszania, ponieważ kinetykę mieszania określają receptura, udział substancji czynnej, wielkości cząstek, gęstości nasypowe, kohezyjność, stopień napełnienia i wymagania dotyczące jednorodności. amixon® ustala zatem wymagany czas mieszania nie na podstawie ogólnych wartości orientacyjnych, lecz na podstawie prób mieszania z produktem oryginalnym. Wynikiem jest udokumentowane okno procesowe obejmujące kolejność zasypu, stopień napełnienia, czas mieszania, prędkość obrotową, ewentualne dodawanie cieczy oraz warunki rozładunku. Takie postępowanie jest szczególnie ważne przy formulacjach o niskiej dawce, w których niewielkie ilości substancji czynnej muszą zostać równomiernie rozprowadzone w dużej masie nośnikowej.
Krótkie czasy mieszania powstają wtedy, gdy narzędzie mieszające w kontrolowany sposób obejmuje całą objętość wsadu i wielokrotnie przewarstwia obszary produktu. Narzędzia mieszające SinConvex® mieszalników pionowych i stożkowych amixon® VM, HM i AM wytwarzają trójwymiarowy przepływ produktu. Mieszanina jest transportowana w obszarze przyściennym w górę, płynie w obszarze centralnym w dół, a następnie jest ponownie przekazywana do strefy mieszania. Ciągła cyrkulacja produktu wspiera równomierne rozprowadzenie komponentów, bez konieczności stosowania wysokich prędkości obrotowych narzędzia.
Pionowy mieszalnik dwuwałowy HM wykorzystuje dwa nałożone strumienie produktu. Ta konstrukcja może przy odpowiednich recepturach umożliwiać krótkie czasy mieszania i wysoką jednorodność. Dla wsadów w zakresie od 500 do 1000 litrów HM może być stosowany tak samo jak dla wyraźnie większych objętości. Konkretna wielkość konstrukcyjna jest określana na podstawie masy wsadu, gęstości nasypowej, wymaganego stopnia napełnienia, koncepcji wprowadzania i dostępnej powierzchni ustawienia. Znormalizowane serie konstrukcyjne sięgają do około 20 000 litrów; dla większych wymagań możliwe są wykonania specjalne do około 50 m³.
Mieszalnik KoneSlid® KS pracuje z aktywnym, trójwymiarowym wymuszonym przewarstwianiem. Produkt jest transportowany w obszarze zewnętrznym w górę i płynie centralnie ponownie w dół. Stożkowy element wypierający kieruje centralny strumień produktu ponownie w stronę zewnętrznej strefy mieszania. Po około czterech obrotach narzędzia cała objętość mieszaniny może zostać jednokrotnie całkowicie przewarstwiona. W zależności od receptury, stopnia napełnienia i docelowej jednorodności technicznie idealna mieszanina losowa może zostać osiągnięta po około 20 do 40 obrotach. KS łączy ten krótki czas mieszania z niskim obciążeniem mechanicznym i nadaje się dzięki temu szczególnie do produktów wrażliwych, aglomerowanych lub instantyzowanych. Rzeczywista liczba wymaganych obrotów musi jednak zostać określona z produktem oryginalnym.
Szeroki zakres stopnia napełnienia może zwiększać elastyczność przy zmiennych wielkościach wsadów. W zależności od formy konstrukcyjnej i produktu mieszalniki amixon® mogą pracować w zakresie od około 10 do 100 procent objętości użytkowej. Stwierdzenie, że jakość mieszania pozostaje zawsze taka sama w całym tym zakresie, musi jednak zostać potwierdzone dla każdej pojedynczej receptury i wielkości aparatu. Zwłaszcza przy mieszaninach farmaceutycznych niskie stopnie napełnienia, mikroskładniki, różne gęstości nasypowe lub niskie stężenie substancji czynnej mogą zmieniać kinetykę mieszania. Dlatego parametry procesowe i dopuszczalne wielkości wsadów są ustalane w ramach prac rozwojowych, kwalifikacji oraz, w razie potrzeby, walidacji procesu.
Dla dużych wsadów powyżej około 2000 litrów można zastosować Gyraton® GM. Ta seria konstrukcyjna jest zaprojektowana do dużych, delikatnych mieszanin wsadowych i obejmuje, według danych producenta, wielkości od około 10 do 100 m³. W zależności od receptury i doboru napędu mieszalnik może być zaprojektowany pod kątem krótkich czasów mieszania lub szczególnie energooszczędnego i delikatnego sposobu pracy. Ocena rzeczywistego poboru energii i czasu mieszania musi opierać się na rzeczywistym produkcie i planowanym wsadzie.
Sam czas mieszania nie jest wystarczający, jeśli mieszanina ulega ponownej segregacji podczas rozładunku lub napełniania. Rozwiązanie pewne procesowo musi zatem uwzględniać także opróżnianie, dalszą technikę transportu i pakowanie. Elementy ComDisc® mogą wspierać opróżnianie resztkowe i prowadzić produkt w sposób kontrolowany w kierunku rozładunku. W KoneSlid® centralny system zamykający może udostępnić duży przekrój wyładunku, dzięki czemu produkty sypkie mogą być opróżniane bardzo szybko. Armatury DosiFlap® umożliwiają ubogie w strefy martwe, dozujące napełnianie kolejnych opakowań. Czy funkcje te rzeczywiście działają bez segregacji dla danej receptury, musi zostać sprawdzone z produktem oryginalnym na całym procesie rozładunku i napełniania.
Dla zastosowań farmaceutycznych aparaty amixon® mogą być wykonane zgodnie z wymaganiami jakościowymi i higienicznymi charakterystycznymi dla projektu. W zależności od konfiguracji możliwe są wykonania zorientowane na GMP, materiały i powierzchnie zgodne z FDA, koncepcje higieniczne zgodne z EHEDG i 3-A, a także wykonania mieszalników sterylnych lub reaktorów. amixon® wspiera przy tworzeniu i opracowywaniu Design Qualification, Installation Qualification i Operational Qualification. Automatyzacja i dokumentacja mogą być dostosowane do EU-GMP i FDA 21 CFR Part 11. To, jakie wymagania regulacyjne są rzeczywiście spełniane, jest definiowane w User Requirement Specification oraz w wykonaniu specyficznym dla danego projektu.
W centrum prób amixon® w Paderborn dostępnych jest ponad 30 instalacji testowych w różnych wielkościach konstrukcyjnych. Dodatkowo istnieją centra prób w Japonii, Indiach, Tajlandii, Chinach, Korei Południowej i USA. Próby mogą być przeprowadzane z produktem oryginalnym, realistycznymi stopniami napełnienia, przewidzianymi wielkościami wsadów oraz planowanymi warunkami temperatury i ciśnienia. Ocenie podlegają przy tym jakość mieszania, czas mieszania, delikatne traktowanie produktu, wprowadzanie energii, czyszczalność, opróżnienie resztkowe i powtarzalność. Dla receptur farmaceutycznych należy dodatkowo zbadać strategię pobierania próbek, metodę analityczną, zawartość substancji czynnej w różnych pozycjach mieszalnika oraz stabilność mieszaniny podczas rozładunku.