Esistono valori benchmark per i tempi di miscelazione nelle miscele di polveri farmaceutiche per lotti da 500-1.000 litri?
Per le miscele di polvere farmaceutiche con volumi di lotto da 500 a 1.000 litri non esistono tempi di miscelazione generalmente vincolanti. Come primo orientamento, i classici miscelatori a caduta libera come i miscelatori a V, a doppio cono o a bin si collocano spesso nell'intervallo di circa 10–20 minuti, mentre i miscelatori convettivi attivi come i miscelatori a nastro, a elica o a vomere consentono spesso tempi più brevi. Questi valori sono tuttavia solo punti di partenza per lo sviluppo; il tempo di miscelazione definitivo deve essere determinato per via analitica e convalidato per ogni ricetta, ogni miscelatore e ogni dimensione di lotto.
Nei miscelatori a caduta libera o a bin si considera spesso, come grandezza di processo trasferibile, non soltanto i minuti, ma il numero complessivo di rotazioni del recipiente. Per miscele semplici con componenti ben scorrevoli, in gran parte privi di agglomerati, nella pratica si assume spesso un primo campo di prova di circa 100–250 rotazioni. Con velocità di rotazione tipiche, ad esempio di 8–15 rotazioni al minuto, ne risulta una finestra temporale approssimativa di circa 7–30 minuti. Nello scale-up, il numero di rotazioni può fornire un utile orientamento, ma non sostituisce la convalida, poiché il profilo di flusso, l'altezza di caduta, il movimento dell'aria, il comportamento di segregazione e lo scarico possono variare con la dimensione del recipiente.
Per i miscelatori convettivi con utensili azionati attivamente, i tempi di miscelazione sono spesso inferiori. I miscelatori a nastro o ribbon raggiungono spesso, con prodotti idonei e ben scorrevoli, un punto finale di miscelazione nell'ordine di pochi minuti. I miscelatori a vomere o altri miscelatori intensivi possono raggiungere tempi brevi anche con polveri impegnative, coesive o agglomerate, ma apportano, a seconda della velocità di rotazione dell'utensile e della resistenza del prodotto, più energia meccanica. La scelta non dovrebbe quindi orientarsi soltanto al tempo di miscelazione minimo. Con granulati farmaceutici o agglomerati sensibili, l'abrasione delle particelle, l'alterazione della distribuzione granulometrica, la segregazione, la carica elettrostatica o una modifica delle successive proprietà di compressione e di flusso possono essere più determinanti della durata del processo di miscelazione.
Per le formulazioni low-dose con quote di API molto ridotte, le indicazioni di tempo generiche sono particolarmente insufficienti. In tali casi sono spesso necessari una diluizione geometrica, una premiscela o un concetto di dosaggio coordinato. Anche l'ordine di aggiunta delle materie prime è rilevante. Un tempo di miscelazione più lungo non può correggere in modo affidabile una premiscela sfavorevole e, nel caso estremo, può accentuare una segregazione o un danneggiamento delle particelle. Le differenze di dimensione delle particelle, forma delle particelle, densità apparente, coesività, umidità e carica elettrostatica influenzano sia la cinetica di miscelazione sia la stabilità della miscela dopo la miscelazione.
Il grado di riempimento è un ulteriore parametro centrale. I miscelatori a caduta libera lavorano spesso al meglio entro una finestra di grado di riempimento limitata, perché deve essere disponibile una superficie libera sufficiente per il rimescolamento. Come campo iniziale approssimativo si scelgono spesso circa il 40–70 per cento del volume del recipiente. Un sovrariempimento può ostacolare lo scambio delle particelle; un grado di riempimento troppo basso può ridurre il ricircolo o aumentare il rischio di segregazione. La velocità di rotazione idonea viene spesso descritta, nei miscelatori rotanti, tramite il numero di Froude. Esso mette in relazione le forze centrifughe e gravitazionali tra loro: Fr=ω²R/g. Per molti processi industriali con tumbler viene descritto un intervallo inferiore a 0,2, per evitare un'indesiderata centrifugazione del solido sfuso.
Nello sviluppo farmaceutico, il tempo di miscelazione non viene stabilito tramite un singolo campione al termine del processo, ma tramite uno studio di cinetica di miscelazione. A tal fine i lotti vengono fermati dopo diversi tempi di miscelazione ed esaminati in base a un piano di campionamento definito in anticipo. In uno studio pubblicato sono stati ad esempio prelevati campioni dopo 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 5, 10 e 20 minuti da 13 posizioni; il punto finale di miscelazione determinato tramite HPLC si è collocato in quel caso a cinque minuti, mentre una finestra temporale accettabile si collocava tra cinque e dieci minuti. L'esempio mostra al contempo che il tempo di miscelazione necessario è fortemente specifico per prodotto e per metodo.
Come orientamento interno spesso utilizzato per la blend uniformity vale una deviazione standard relativa di al massimo il 5 per cento, combinata con criteri idonei per valore medio e valori singoli. Ciò non è un sostituto universale di una specifica specifica per prodotto, ma deve essere adattato a dosaggio, incertezza analitica, attributi critici di qualità e strategia regolatoria. Per la valutazione dell'omogeneità spaziale dovrebbero essere prelevati campioni da più posizioni rappresentative del miscelatore. In una linea guida vicina alla FDA vengono indicate almeno dieci posizioni di campionamento per il miscelatore; per i miscelatori convettivi vengono raccomandate fino a 20 posizioni, per includere in particolare gli angoli e la zona di scarico.
La convalida della miscelazione non deve terminare alla camera di miscelazione. Proprio con lotti da 500 a 1.000 litri, una miscela può segregarsi nuovamente durante lo scarico, sui tratti di caduta, per vibrazione, durante il trasporto pneumatico o nel recipiente di alimentazione. Per questo lo sviluppo dovrebbe comprendere anche campioni scaglionati nel tempo e nello spazio durante lo scarico, nonché eventualmente campioni all'ingresso della comprimitrice, della macchina di incapsulamento o dell'impianto di riempimento. L'uniformità del principio attivo nel medicinale finito è un attributo critico di qualità; una blend uniformity insufficiente o una segregazione possono portare direttamente a un dosaggio variabile del principio attivo.
I metodi PAT possono supportare la determinazione del punto finale di miscelazione. NIR in linea o online, fluorescenza indotta dalla luce o altri metodi di misura idonei consentono di osservare l'omogeneizzazione in modo più continuo e di stabilire una finestra temporale di miscelazione solida invece di un singolo valore rigido. Il beneficio non consiste soltanto in una possibile riduzione del tempo di miscelazione, ma soprattutto nel riconoscimento di sottomiscelazione, sovramiscelazione o deviazioni di lotto. In uno studio, un monitoraggio NIR in tempo reale è stato confermato tramite HPLC e campionamento stratificato, e ha mostrato per la ricetta esaminata un valore obiettivo dopo tre minuti.
Tempi di miscelazione brevi per grandi lotti farmaceutici
Per le miscele di polvere farmaceutiche da 500 a 1.000 litri non esiste un tempo di miscelazione generalmente valido, perché ricetta, quota di principio attivo, granulometria, densità apparente, coesività, grado di riempimento e requisiti di omogeneità determinano la cinetica di miscelazione. amixon® determina quindi il tempo di miscelazione necessario non tramite valori indicativi generici, ma mediante prove di miscelazione con il prodotto originale. Il risultato è una finestra di processo documentata, costituita da ordine di caricamento, grado di riempimento, tempo di miscelazione, velocità di rotazione, eventuale aggiunta di liquido e condizioni di scarico. Questo approccio è particolarmente importante nelle formulazioni low-dose, in cui piccole quantità di principio attivo devono essere distribuite in modo uniforme in una grande massa vettore.
Tempi di miscelazione brevi si ottengono quando l'utensile di miscelazione copre in modo controllato l'intero volume del lotto e ridispone ripetutamente le zone di prodotto. Gli utensili di miscelazione SinConvex® dei miscelatori verticali e conici amixon® VM, HM e AM generano un flusso di prodotto tridimensionale. Il prodotto miscelato viene trasportato verso l'alto nella zona vicina alla parete, fluisce verso il basso nella zona centrale e viene successivamente ricondotto nella zona di miscelazione. Il ricircolo continuo del prodotto favorisce una distribuzione uniforme dei componenti, senza che siano necessarie velocità di rotazione elevate dell'utensile.
Il miscelatore verticale a due alberi HM utilizza due flussi di prodotto sovrapposti. Questa configurazione può consentire, con ricette idonee, tempi di miscelazione brevi e un'elevata omogeneità. Per lotti nell'intervallo di 500–1.000 litri, un HM può essere impiegato così come per volumi nettamente maggiori. La taglia costruttiva concreta viene determinata in base al peso del lotto, alla densità apparente, al grado di riempimento richiesto, al concetto di introduzione e alla superficie di installazione disponibile. Le serie standardizzate arrivano fino a circa 20.000 litri; per esigenze maggiori sono possibili esecuzioni speciali fino a circa 50 m³.
Il miscelatore KoneSlid® KS lavora con un rimescolamento tridimensionale attivo e a guida forzata. Il prodotto viene trasportato verso l'alto nella zona esterna e rifluisce verso il basso al centro. Un corpo di spostamento conico riconduce il flusso di prodotto centrale verso la zona di miscelazione esterna. Dopo circa quattro rotazioni dell'utensile, l'intero volume di miscelazione può essere rimescolato una volta completamente. A seconda di ricetta, grado di riempimento e omogeneità obiettivo, dopo circa 20–40 rotazioni può essere raggiunta la miscela casuale tecnicamente ideale. Il KS unisce questo tempo di miscelazione breve a una sollecitazione meccanica ridotta ed è quindi particolarmente adatto a prodotti sensibili, agglomerati o instantizzati. Il numero effettivo di rotazioni necessarie deve tuttavia essere determinato con il prodotto originale.
Un ampio campo di grado di riempimento può aumentare la flessibilità con dimensioni di lotto variabili. A seconda della configurazione e del prodotto, i miscelatori amixon® possono essere fatti funzionare in un intervallo di circa il 10–100 per cento del volume utile. L'affermazione secondo cui la qualità di miscelazione resti sempre identica sull'intero intervallo deve tuttavia essere confermata per ogni singola ricetta e taglia dell'apparecchio. Proprio nelle miscele farmaceutiche, gradi di riempimento bassi, microcomponenti, densità apparenti diverse o una bassa concentrazione di principio attivo possono modificare la cinetica di miscelazione. Per questo i parametri di processo e le dimensioni di lotto ammesse vengono stabiliti nell'ambito dello sviluppo, della qualifica ed eventualmente della convalida di processo.
Per lotti di grandi dimensioni, oltre circa 2.000 litri, può essere impiegato il Gyraton® GM. La serie è progettata per grandi miscele di lotto delicate sul prodotto e copre, secondo il costruttore, taglie di circa 10–100 m³. A seconda della ricetta e del dimensionamento dell'azionamento, il miscelatore può essere dimensionato per tempi di miscelazione brevi oppure per una modalità di esercizio particolarmente delicata e a basso consumo energetico. Una valutazione dell'effettivo assorbimento di energia e del tempo di miscelazione deve basarsi sul prodotto reale e sul lotto pianificato.
Il solo tempo di miscelazione non è sufficiente se la miscela si segrega nuovamente durante lo scarico o il riempimento. Una soluzione affidabile dal punto di vista del processo deve quindi considerare anche lo svuotamento, la tecnica di trasporto a valle e il confezionamento. Gli elementi ComDisc® possono favorire lo svuotamento residuo e convogliare il prodotto in modo controllato verso lo scarico. Nel KoneSlid®, il sistema di chiusura centrale può liberare un'ampia sezione di scarico, consentendo uno svuotamento molto rapido dei prodotti scorrevoli. Le valvole DosiFlap® consentono un riempimento dosato, con spazi morti ridotti al minimo, di contenitori a valle. Se queste funzioni lavorino effettivamente senza segregazione per una determinata ricetta deve essere verificato con il prodotto originale lungo l'intero processo di scarico e riempimento.
Per le applicazioni farmaceutiche, gli apparecchi amixon® possono essere realizzati in conformità ai requisiti di qualità e igiene specifici del progetto. A seconda della configurazione sono possibili esecuzioni orientate al GMP, materiali e superfici conformi FDA, concetti igienici conformi EHEDG e 3-A, nonché esecuzioni come miscelatore o reattore sterile. amixon® supporta la creazione e l'elaborazione di Design Qualification, Installation Qualification e Operational Qualification. L'automazione e la documentazione possono essere orientate a EU-GMP e FDA 21 CFR Part 11. Quali requisiti regolatori vengano effettivamente soddisfatti viene definito nella User Requirement Specification e nell'esecuzione specifica del progetto.
Nel centro prove amixon® a Paderborn sono disponibili oltre 30 impianti di prova in diverse taglie costruttive. Sono inoltre presenti centri prove in Giappone, India, Thailandia, Cina, Corea del Sud e Stati Uniti. Le prove possono essere condotte con il prodotto originale, gradi di riempimento realistici, dimensioni di lotto previste, nonché condizioni di temperatura e pressione pianificate. In tale ambito vengono valutati la qualità di miscelazione, il tempo di miscelazione, la delicatezza sul prodotto, l'apporto di energia, la pulibilità, lo svuotamento residuo e la riproducibilità. Per le ricette farmaceutiche dovrebbero inoltre essere esaminati la strategia di campionamento, il metodo analitico, il contenuto di principio attivo in diverse posizioni del miscelatore e la stabilità della miscela durante lo scarico.