Existe-t-il des valeurs de référence pour les temps de mélange de mélanges de poudres pharmaceutiques pour des charges de 500 à 1 000 litres ?
Pour les mélanges de poudre pharmaceutiques avec des volumes de charge de 500 à 1 000 litres, il n'existe pas de temps de mélange généralement contraignants. Comme première orientation, les mélangeurs à chute libre classiques tels que les mélangeurs en V, à double cône ou à bin se situent souvent dans une plage d'environ 10 à 20 minutes, tandis que les mélangeurs convectifs actifs tels que les mélangeurs à ruban, à hélice ou à socs de charrue permettent souvent des durées plus courtes. Ces valeurs ne constituent toutefois que des points de départ pour le développement ; le temps de mélange final doit être déterminé et validé analytiquement pour chaque recette, chaque mélangeur et chaque taille de charge.
Pour les mélangeurs à chute libre ou à bin, on considère fréquemment non pas seulement des minutes, mais le nombre total de rotations de cuve comme grandeur de procédé transposable. Pour des mélanges simples avec des composants bien coulants, largement exempts d'agglomérats, on retient souvent en pratique environ 100 à 250 rotations comme première plage d'essai. Pour des vitesses de rotation typiques de, par exemple, 8 à 15 rotations par minute, il en résulte une fenêtre de temps approximative d'environ 7 à 30 minutes. Lors du scale-up, le nombre de rotations peut constituer une orientation utile, mais il ne remplace pas la validation, car la forme d'écoulement, la hauteur de chute, le mouvement d'air, le comportement de ségrégation et l'évacuation peuvent changer avec la taille de la cuve.
Pour les mélangeurs convectifs à outils activement entraînés, les temps de mélange sont souvent inférieurs. Les mélangeurs à ruban ou ribbon atteignent fréquemment, pour des produits appropriés et bien coulants, un point final de mélange en quelques minutes. Les mélangeurs à socs de charrue ou autres mélangeurs intensifs peuvent également atteindre des temps courts pour des poudres exigeantes, cohésives ou agglomérées, mais apportent, selon la vitesse de rotation de l'outil et la résistance du produit, davantage d'énergie mécanique. Le choix ne devrait donc pas être orienté uniquement vers un temps de mélange minimal. Pour les granulés pharmaceutiques ou les agglomérats sensibles, l'abrasion des particules, la modification de la répartition granulométrique, la démixtion, la charge électrostatique ou une modification ultérieure des propriétés de compression et d'écoulement peuvent être plus déterminantes que la durée du processus de mélange.
Pour les recettes à faible dose avec de très petites proportions de principe actif, des indications de temps forfaitaires sont particulièrement insuffisantes. Dans de tels cas, une dilution géométrique, un prémélange ou un concept de dosage adapté sont souvent nécessaires. L'ordre d'ajout des matières premières est également pertinent. Un temps de mélange plus long ne peut pas corriger de façon fiable un prémélange défavorable et peut, dans le cas extrême, renforcer une démixtion ou un endommagement des particules. Les différences de taille de particule, de forme de particule, de masse volumique apparente, de cohésivité, d'humidité et de charge électrostatique influencent aussi bien la cinétique de mélange que la stabilité du mélange après le mélange.
Le taux de remplissage est un autre paramètre central. Les mélangeurs à chute libre fonctionnent souvent au mieux dans une fenêtre de taux de remplissage limitée, car une surface libre suffisante doit être disponible pour le remaniement. Comme plage de départ approximative, on choisit souvent environ 40 à 70 pour cent du volume de la cuve. Un surremplissage peut entraver l'échange de particules ; un taux de remplissage trop faible peut réduire la recirculation ou augmenter le risque de démixtion. La vitesse de rotation appropriée est souvent décrite, pour les mélangeurs rotatifs, via le nombre de Froude. Il met en relation les forces centrifuges et gravitationnelles : Fr=ω2R/g. Pour de nombreux procédés industriels à culbutage, une plage inférieure à 0,2 est décrite afin d'éviter une centrifugation indésirable du lit.
Dans le développement pharmaceutique, le temps de mélange n'est pas fixé par un seul échantillon prélevé à la fin du processus, mais via une étude de cinétique de mélange. À cet effet, des charges sont arrêtées après plusieurs temps de mélange et examinées selon un plan d'échantillonnage défini au préalable. Dans une étude publiée, des échantillons ont par exemple été prélevés après 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 5, 10 et 20 minutes en 13 positions ; le point final de mélange déterminé par HPLC s'y situait à cinq minutes, tandis qu'une fenêtre de temps acceptable se situait entre cinq et dix minutes. L'exemple montre en même temps que le temps de mélange nécessaire est fortement spécifique au produit et à la méthode.
Comme orientation interne fréquemment utilisée pour la Blend Uniformity, on retient un écart type relatif d'au maximum 5 pour cent, combiné à des critères appropriés pour la moyenne et les valeurs individuelles. Ceci n'est pas un substitut universel à une spécification propre au produit, mais doit être adapté au dosage, à l'incertitude analytique, aux attributs de qualité critiques et à la stratégie réglementaire. Pour l'évaluation de l'homogénéité spatiale, des échantillons devraient être prélevés en plusieurs positions représentatives du mélangeur. Dans une ligne directrice proche de la FDA, au moins dix positions d'échantillonnage sont citées pour le mélangeur ; pour les mélangeurs convectifs, jusqu'à 20 positions sont recommandées, afin d'inclure notamment les coins et la zone d'évacuation.
La validation du mélange ne doit pas s'arrêter à la chambre de mélange. Précisément pour les charges de 500 à 1 000 litres, un mélange peut à nouveau se démixer pendant l'évacuation, dans les tronçons de chute, du fait de vibrations, lors du transport pneumatique ou dans le récipient tampon. Le développement devrait donc également comprendre des échantillons échelonnés dans le temps et dans l'espace pendant l'évacuation, ainsi que, le cas échéant, des échantillons à l'entrée de la presse à comprimés, de la machine de remplissage de gélules ou de l'installation de conditionnement. L'uniformité du principe actif dans le médicament fini est un attribut de qualité critique ; une Blend Uniformity insuffisante ou une ségrégation peuvent conduire directement à un dosage variable du principe actif.
Les procédés PAT peuvent soutenir la détermination du point final de mélange. Le NIR inline ou online, la fluorescence induite par lumière ou d'autres méthodes de mesure appropriées permettent d'observer l'homogénéisation de façon plus continue et de fixer une fenêtre de temps de mélange robuste plutôt qu'une valeur unique rigide. L'utilité réside non seulement dans une possible réduction du temps de mélange, mais surtout dans la détection d'un sous-mélange, d'un sur-mélange ou d'écarts de charge. Une surveillance NIR en temps réel a été confirmée dans une étude par HPLC et échantillonnage stratifié, et a montré, pour la recette examinée, une valeur cible après trois minutes.
Temps de mélange courts pour les grandes charges pharmaceutiques
Pour les mélanges de poudre pharmaceutiques de 500 à 1 000 litres, il n'existe pas de temps de mélange valable de façon forfaitaire, car la recette, la proportion de principe actif, les tailles de particules, les masses volumiques apparentes, la cohésivité, le taux de remplissage et les exigences d'homogénéité déterminent la cinétique de mélange. amixon® détermine donc le temps de mélange requis non pas via des valeurs indicatives générales, mais au moyen d'essais de mélange avec le produit d'origine. Le résultat est une fenêtre de procédé documentée composée de l'ordre de chargement, du taux de remplissage, du temps de mélange, de la vitesse de rotation, le cas échéant de l'ajout de liquide et des conditions d'évacuation. Cette démarche est particulièrement importante pour les formulations à faible dose, dans lesquelles de faibles quantités de principe actif doivent être réparties de façon homogène dans une masse porteuse importante.
Des temps de mélange courts apparaissent lorsque l'outil de mélange saisit de façon contrôlée l'ensemble du volume de charge et remanie de façon répétée les zones de produit. Les outils de mélange SinConvex® des mélangeurs verticaux et coniques amixon® VM, HM et AM génèrent une recirculation de produit tridimensionnelle. Le mélange est transporté vers le haut dans la zone proche de la paroi, s'écoule vers le bas dans la zone centrale, puis est ramené dans la zone de mélange. La recirculation continue du produit soutient une répartition homogène des composants, sans que des vitesses d'outil élevées soient nécessaires à cet effet.
Le mélangeur vertical à deux arbres HM utilise deux flux de produit superposés. Cette construction peut, pour des recettes appropriées, permettre des temps de mélange courts et une homogénéité élevée. Pour des charges de 500 à 1 000 litres, un HM peut être utilisé tout comme pour des volumes nettement plus importants. La taille de construction concrète est déterminée en fonction du poids de la charge, de la masse volumique apparente, du taux de remplissage requis, du concept d'introduction et de la surface au sol disponible. Les gammes standardisées vont jusqu'à environ 20 000 litres ; pour des exigences plus importantes, des formes de construction spéciales allant jusqu'à environ 50 m³ sont possibles.
Le mélangeur KoneSlid® KS fonctionne avec un remaniement forcé actif et tridimensionnel. Le produit est transporté vers le haut dans la zone extérieure et s'écoule à nouveau vers le bas au centre. Un corps de refoulement conique redirige le flux de produit central vers la zone de mélange extérieure. Après environ quatre rotations d'outil, l'ensemble du volume de mélange peut avoir été entièrement remanié une fois. Selon la recette, le taux de remplissage et l'homogénéité visée, le mélange aléatoire techniquement idéal peut être atteint après environ 20 à 40 rotations. Le KS associe ce temps de mélange court à une faible sollicitation mécanique et convient donc particulièrement aux produits sensibles, agglomérés ou instantanéisés. Le nombre réel de rotations nécessaires doit toutefois être déterminé avec le produit d'origine.
Une large plage de taux de remplissage peut augmenter la flexibilité en cas de tailles de charge variables. Selon la forme de construction et le produit, les mélangeurs amixon® peuvent fonctionner dans une plage d'environ 10 à 100 pour cent du volume utile. L'affirmation selon laquelle la qualité de mélange resterait toujours identique sur l'ensemble de la plage doit toutefois être confirmée pour chaque recette et taille d'appareil individuellement. Précisément pour les mélanges pharmaceutiques, de faibles taux de remplissage, des petits composants, des masses volumiques apparentes différentes ou une faible concentration de principe actif peuvent modifier la cinétique de mélange. C'est pourquoi les paramètres de procédé et les tailles de charge admissibles sont fixés dans le cadre du développement, de la qualification et, le cas échéant, de la validation de procédé.
Pour les grandes charges de plus de 2 000 litres environ, le Gyraton® GM peut être utilisé. La gamme est conçue pour des mélanges de charge volumineux et ménageants et couvre, selon les indications du fabricant, des tailles d'environ 10 à 100 m³. Selon la recette et le dimensionnement de l'entraînement, le mélangeur peut être conçu pour des temps de mélange courts ou pour un mode de fonctionnement particulièrement économe en énergie et ménageant. Une évaluation de la consommation d'énergie et du temps de mélange réels doit s'appuyer sur le produit réel et la charge prévue.
Le temps de mélange seul n'est pas suffisant si le mélange se démixe à nouveau lors de l'évacuation ou du conditionnement. Une solution sûre pour le procédé doit donc également tenir compte de la vidange, de la technique de transport en aval et de l'emballage. Les éléments ComDisc® peuvent soutenir la vidange résiduelle et guider le produit de façon contrôlée vers l'évacuation. Dans le KoneSlid®, le système de fermeture central peut libérer une grande section d'évacuation, de sorte que les produits coulants puissent être vidés très rapidement. Les vannes DosiFlap® permettent un remplissage dosé et à faible espace mort des contenants en aval. La question de savoir si ces fonctions fonctionnent réellement sans démixtion pour une recette déterminée doit être vérifiée avec le produit d'origine sur l'ensemble du processus d'évacuation et de conditionnement.
Pour les applications pharmaceutiques, les appareils amixon® peuvent être réalisés conformément aux exigences de qualité et d'hygiène spécifiques au projet. Selon la configuration, des exécutions orientées GMP, des matériaux et surfaces conformes FDA, des concepts d'hygiène conformes EHEDG et 3-A ainsi que des exécutions de mélangeur ou de réacteur stérile sont possibles. amixon® soutient l'établissement et le traitement de la Design Qualification, de l'Installation Qualification et de l'Operational Qualification. L'automatisation et la documentation peuvent être alignées sur EU-GMP et FDA 21 CFR Part 11. Les exigences réglementaires réellement satisfaites sont définies dans la User Requirement Specification et l'exécution spécifique au projet.
Au centre technique amixon® à Paderborn, plus de 30 installations d'essai de différentes tailles sont disponibles. Des centres techniques complémentaires existent au Japon, en Inde, en Thaïlande, en Chine, en Corée du Sud et aux États-Unis. Les essais peuvent être réalisés avec le produit d'origine, des taux de remplissage réalistes, les tailles de charge prévues ainsi que les conditions de température et de pression planifiées. Sont alors évalués la qualité de mélange, le temps de mélange, le ménagement du produit, l'apport d'énergie, la nettoyabilité, la vidange résiduelle et la reproductibilité. Pour les recettes pharmaceutiques, la stratégie d'échantillonnage, la méthode analytique, la teneur en principe actif à différentes positions du mélangeur et la stabilité du mélange pendant l'évacuation devraient en outre être examinées.