Существуют ли эталонные значения времени смешивания для фармацевтических порошковых смесей для партий 500–1000 литров?
Для фармацевтических порошковых смесей с объёмом партии от 500 до 1000 литров не существует общеобязательных времён смешивания. В качестве первого ориентира классические гравитационные смесители, такие как V-образные, двухконусные или бункерные, часто находятся в диапазоне примерно от 10 до 20 минут, тогда как активные конвективные смесители, такие как ленточные, спиральные или плужные, часто позволяют достигать более коротких времён. Однако эти значения являются лишь отправной точкой для разработки; окончательное время смешивания необходимо аналитически определять и валидировать для каждой рецептуры, каждого смесителя и каждого размера партии.
Для гравитационных или бункерных смесителей в качестве переносимого параметра процесса часто рассматриваются не только минуты, но и общее количество оборотов ёмкости. Для простых смесей с хорошо текучими, в значительной степени свободными от агломератов компонентами на практике часто в качестве первого диапазона испытаний принимается около 100–250 оборотов. При типичной частоте вращения, например 8–15 оборотов в минуту, из этого получается приблизительное временное окно около 7–30 минут. При масштабном переносе количество оборотов может служить полезным ориентиром, однако оно не заменяет валидацию, поскольку картина течения, высота падения, движение воздуха, поведение сегрегации и выгрузка могут изменяться с размером ёмкости.
Для конвективных смесителей с активно приводимыми инструментами время смешивания часто ниже. Ленточные смесители при подходящих, хорошо текучих продуктах часто достигают конечной точки смешивания в диапазоне однозначных чисел минут. Плужные смесители или другие интенсивные смесители также могут достигать коротких времён для требовательных, когезивных или агломерированных порошков, но в зависимости от частоты вращения инструмента и сопротивления продукта вводят больше механической энергии. Поэтому выбор не должен ориентироваться исключительно на минимальное время смешивания. Для фармацевтических гранулятов или чувствительных агломератов истирание частиц, изменение распределения размера зерна, сегрегация, электростатический заряд или изменение последующих свойств таблетирования и текучести могут иметь более решающее значение, чем продолжительность процесса смешивания.
Для низкодозных рецептур с очень малой долей действующего вещества (API) общих временных норм особенно недостаточно. В таких случаях часто требуются геометрическое разбавление, предварительное смешивание или согласованная концепция дозирования. Релевантен также порядок добавления сырья. Более длительное время смешивания не может надёжно скорректировать неудачное предварительное смешивание и в крайнем случае может усиливать сегрегацию или повреждение частиц. Различия в размере частиц, форме частиц, насыпной плотности, когезивности, влажности и электростатическом заряде влияют как на кинетику смешивания, так и на стабильность смеси после смешивания.
Степень наполнения — ещё один центральный параметр. Гравитационные смесители часто работают лучше всего в ограниченном окне степени наполнения, поскольку для перемещения должно быть достаточно свободной поверхности. В качестве приблизительного начального диапазона часто выбирают около 40–70 процентов объёма ёмкости. Переполнение может препятствовать обмену частиц; слишком низкая степень наполнения может снижать циркуляцию или повышать риск сегрегации. Подходящая частота вращения для вращающихся смесителей часто описывается через число Фруда. Оно связывает центробежные и гравитационные силы: Fr=ω²R/g. Для многих промышленных процессов кувыркающегося типа описывается диапазон ниже 0,2, чтобы избежать нежелательного центрифугирования насыпи.
В фармацевтической разработке время смешивания определяется не единичной пробой в конце процесса, а исследованием кинетики смешивания. Для этого партии останавливают через несколько интервалов времени смешивания и исследуют по заранее определённому плану отбора проб. Например, в одном опубликованном исследовании пробы отбирались через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 5, 10 и 20 минут из 13 позиций; определённая методом ВЭЖХ конечная точка смешивания составила пять минут, тогда как приемлемое временное окно находилось между пятью и десятью минутами. Этот пример одновременно показывает, что требуемое время смешивания сильно зависит от конкретного продукта и метода.
В качестве часто используемого внутреннего ориентира для однородности смеси (blend uniformity) принимается относительное стандартное отклонение не более 5 процентов в сочетании с подходящими критериями для среднего значения и отдельных значений. Это не является универсальной заменой специфичной для продукта спецификации, а должно адаптироваться под дозировку, аналитическую погрешность, критические показатели качества и регуляторную стратегию. Для оценки пространственной однородности пробы следует отбирать из нескольких репрезентативных позиций смесителя. В одном руководстве, близком к FDA, указывается минимум десять позиций отбора проб для смесителя; для конвективных смесителей рекомендуется до 20 позиций, чтобы, в частности, охватить углы и зону выгрузки.
Валидация смешивания не должна заканчиваться на смесительном пространстве. Именно для партий объёмом 500–1000 литров смесь может снова сегрегировать во время выгрузки, на участках падения, из-за вибрации, при пневматической транспортировке или в приёмной ёмкости. Поэтому разработка должна также включать пробы, распределённые по времени и месту во время выгрузки, а также при необходимости пробы на входе таблеточного пресса, капсулонаполнительной машины или фасовочной установки. Однородность содержания действующего вещества в готовом лекарственном препарате является критическим показателем качества; недостаточная однородность смеси или сегрегация могут непосредственно приводить к переменному дозированию действующего вещества.
Методы PAT (process analytical technology) могут поддерживать определение конечной точки смешивания. Инлайн- или онлайн-NIR, светоиндуцированная флуоресценция или другие подходящие методы измерения позволяют более непрерывно наблюдать гомогенизацию и определять надёжное окно времени смешивания вместо жёсткого единичного значения. Польза состоит не только в возможном сокращении времени смешивания, но прежде всего в обнаружении недостаточного смешивания, чрезмерного смешивания или отклонений партии. Мониторинг NIR в реальном времени был подтверждён в одном исследовании с помощью ВЭЖХ и послойного отбора проб и для исследованной рецептуры показал целевое значение через три минуты.
Короткое время смешивания для крупных фармацевтических партий
Для фармацевтических порошковых смесей объёмом от 500 до 1000 литров не существует общепринятого времени смешивания, поскольку кинетику смешивания определяют рецептура, доля действующего вещества, размер частиц, насыпная плотность, когезивность, степень наполнения и требования к однородности. Поэтому amixon® определяет требуемое время смешивания не по общим ориентировочным значениям, а на основе испытаний смешивания с оригинальным продуктом. Результатом является документированное технологическое окно из порядка загрузки, степени наполнения, времени смешивания, частоты вращения, при необходимости добавления жидкости и условий выгрузки. Такой подход особенно важен для низкодозных составов, в которых малые количества действующего вещества должны равномерно распределяться в большой массе носителя.
Короткое время смешивания достигается тогда, когда мешательный инструмент контролируемо охватывает весь объём партии и многократно перемещает зоны продукта. Мешательные инструменты SinConvex® вертикальных и конусных смесителей amixon® VM, HM и AM создают трёхмерное течение продукта. Смешиваемый продукт транспортируется вверх в зоне, близкой к стенке, течёт вниз в центральной зоне и затем снова направляется в зону смешивания. Непрерывная циркуляция продукта поддерживает равномерное распределение компонентов, не требуя для этого высокой частоты вращения инструмента.
Вертикальный двухвальный смеситель HM использует два наложенных друг на друга потока продукта. Такая конструкция при подходящих рецептурах может обеспечивать короткое время смешивания и высокую однородность. Для партий в диапазоне от 500 до 1000 литров HM можно применять так же, как и для существенно больших объёмов. Конкретный типоразмер определяется весом партии, насыпной плотностью, требуемой степенью наполнения, концепцией ввода и доступной площадью размещения. Стандартизированные серии охватывают объём до примерно 20 000 литров; для более крупных требований возможны специальные исполнения примерно до 50 м³.
Смеситель KoneSlid® KS работает с активным трёхмерным принудительным перемещением. Продукт транспортируется вверх во внешней зоне и снова течёт вниз по центру. Конический вытеснительный элемент направляет центральный поток продукта снова в сторону внешней зоны смешивания. Уже примерно после четырёх оборотов инструмента весь объём смеси может быть однократно полностью перемещён. В зависимости от рецептуры, степени наполнения и целевой однородности после примерно 20–40 оборотов может достигаться технически идеальная случайная смесь. KS сочетает это короткое время смешивания с низкой механической нагрузкой и поэтому особенно подходит для чувствительных, агломерированных или инстантизированных продуктов. Однако фактическое требуемое количество оборотов необходимо определять на оригинальном продукте.
Широкий диапазон степени наполнения может повышать гибкость при меняющихся размерах партий. В зависимости от конструктивного исполнения и продукта смесители amixon® можно эксплуатировать в диапазоне примерно от 10 до 100 процентов полезного объёма. Однако утверждение, что качество смешивания остаётся неизменным во всём диапазоне, необходимо подтверждать для каждой отдельной рецептуры и типоразмера аппарата. Именно для фармацевтических смесей низкая степень наполнения, малые компоненты, различная насыпная плотность или низкая концентрация действующего вещества могут изменять кинетику смешивания. Поэтому параметры процесса и допустимые размеры партий определяются в рамках разработки, квалификации и при необходимости валидации процесса.
Для крупных партий свыше примерно 2000 литров можно применять Gyraton® GM. Эта серия рассчитана на крупные бережные партии смешивания и, по данным производителя, охватывает объём примерно от 10 до 100 м³. В зависимости от рецептуры и мощности привода смеситель можно рассчитывать на короткое время смешивания или на особо энергоэффективный и бережный режим работы. Оценка фактического энергопотребления и времени смешивания должна при этом опираться на реальный продукт и планируемую партию.
Одного лишь времени смешивания недостаточно, если смесь снова сегрегирует при выгрузке или фасовке. Поэтому технологически надёжное решение должно учитывать также опорожнение, последующую транспортную технику и упаковку. Элементы ComDisc® могут поддерживать остаточное опорожнение и контролируемо направлять продукт к выгрузке. В KoneSlid® центральная запорная система может открывать большое сечение выгрузки, благодаря чему сыпучие продукты могут опорожняться очень быстро. Арматура DosiFlap® обеспечивает дозирующее заполнение последующей тары с минимальным количеством застойных зон. Работают ли эти функции для определённой рецептуры действительно без сегрегации, необходимо проверять на оригинальном продукте на протяжении всего процесса выгрузки и фасовки.
Для фармацевтических применений аппараты amixon® могут выполняться в соответствии с проектными требованиями к качеству и гигиене. В зависимости от конфигурации возможны GMP-ориентированные исполнения, соответствующие FDA материалы и поверхности, гигиенические концепции, соответствующие EHEDG и 3-A, а также исполнения стерильных смесителей или реакторов. amixon® оказывает поддержку при составлении и оформлении Design Qualification, Installation Qualification и Operational Qualification. Автоматизация и документация могут ориентироваться на EU-GMP и FDA 21 CFR Part 11. Какие регуляторные требования фактически выполняются, определяется в техническом задании (User Requirement Specification) и проектном исполнении.
В испытательном центре amixon® в Падерборне доступно более 30 испытательных установок разных типоразмеров. Дополнительно действуют испытательные центры в Японии, Индии, Таиланде, Китае, Южной Корее и США. Испытания можно проводить с оригинальным продуктом, реалистичной степенью наполнения, предусмотренными размерами партий, а также запланированными условиями температуры и давления. При этом оцениваются качество смешивания, время смешивания, бережность к продукту, ввод энергии, очищаемость, остаточное опорожнение и воспроизводимость. Для фармацевтических рецептур дополнительно следует исследовать стратегию отбора проб, аналитический метод, содержание действующего вещества в различных позициях смесителя и стабильность смеси во время выгрузки.