¿Qué documentaciones se necesitan para el IQ/OQ/PQ en plantas de mezclado farmacéuticas?
La cualificación de las plantas de mezclado farmacéuticas requiere una documentación completa, trazable y aprobada. Esta acredita que la instalación se planifica, construye, instala, verifica y opera conforme a los requisitos establecidos. Además, debe demostrarse que la planta de mezclado ofrece resultados reproducibles en el ámbito de aplicación previsto.
El alcance necesario se orienta según el riesgo. Son determinantes, entre otros factores, el producto y la forma farmacéutica, la influencia sobre los atributos de calidad críticos, el grado de automatización, la estrategia de limpieza, la integridad de los datos y los requisitos regulatorios. La estructura se orienta con frecuencia al Anexo 15 de las EU-GMP para la cualificación y la validación, así como al Anexo 11 de las EU-GMP para los sistemas informatizados.
Documentos transversales
El punto de partida lo constituye la especificación de requisitos de usuario. Esta describe todos los requisitos de la planta de mezclado, por ejemplo los materiales en contacto con el producto, la calidad de superficie, el volumen, los rangos de grado de llenado, el tiempo de mezclado, la homogeneidad, la temperatura, la presión, el vacío, la limpiabilidad, la contención, la protección contra explosiones, las interfaces, el control y el registro electrónico de datos.
Un plan maestro de validación o un plan de cualificación específico del proyecto define la estrategia, el alcance, las funciones, las responsabilidades, las aprobaciones y los plazos. Un análisis de riesgos identifica las funciones, los componentes y los parámetros de proceso críticos. Métodos adecuados son, por ejemplo, el análisis de modos de fallo y efectos (AMFE), el HACCP o las evaluaciones basadas en el riesgo conforme a ICH Q9.
De forma complementaria se elaboran especificaciones funcionales y de diseño. La cualificación de diseño (Design Qualification, DQ) documenta que la construcción de la instalación cumple los requisitos de la especificación de requisitos de usuario. Una matriz de trazabilidad vincula los requisitos, los riesgos, la construcción, los casos de prueba, los resultados y las aprobaciones.
Los Factory Acceptance Tests (FAT) y los Site Acceptance Tests (SAT) pueden emplearse para la cualificación cuando se planifican con antelación, se documentan con criterios de aceptación inequívocos y se evalúan con base en el riesgo. El requisito es que el transporte y la instalación no influyan de forma sustancial en las funciones ya acreditadas.
Documentación para la IQ
La cualificación de instalación (IQ) confirma que la planta de mezclado se ha instalado conforme a los planos, las especificaciones y las indicaciones del fabricante aprobados. El protocolo de IQ contiene los puntos de verificación, los criterios de aceptación, los resultados, las desviaciones y las aprobaciones.
Las evidencias típicas son los planos as built, los planos de disposición, los diagramas de tuberías e instrumentación (P&ID), los esquemas eléctricos, los resúmenes de conexiones, las listas de piezas y las identificaciones de componentes. Para las piezas en contacto con el producto se necesitan por lo general certificados de material, indicaciones sobre las superficies, protocolos de rugosidad, evidencias de pasivación y documentación de soldadura.
A la IQ pertenecen también las evidencias relativas a los sistemas de suministro, por ejemplo la electricidad, el aire comprimido, los gases de alta pureza, el vapor, los medios de calefacción y de refrigeración, el vacío y el agua de alta pureza. Deben existir certificados de calibración para todos los puntos de medición relevantes para la calidad, por ejemplo para la temperatura, la presión, el vacío, la velocidad de giro, el par, el tiempo, el caudal y el nivel de llenado. El Anexo 15 de las EU-GMP menciona, entre otros, la instalación, los medios de suministro, la instrumentación, la documentación del fabricante, la calibración y los materiales como contenidos de la cualificación de instalación.
En las plantas de mezclado automatizadas, la IQ comprende además las versiones del PLC, de la interfaz de usuario, de la gestión de formulaciones, de las interfaces y de las configuraciones. Los derechos de usuario, la copia de seguridad de datos, la posibilidad de recuperación y la gestión de cambios deben evaluarse para los sistemas relevantes para GMP.
Documentación para la OQ
La cualificación funcional (OQ) acredita que la instalación funciona de forma segura y reproducible dentro del rango de operación definido. El protocolo de OQ describe los casos de prueba, los pasos de verificación, los valores nominales, los valores límite y los criterios de aceptación.
Se verifican, por ejemplo, el órgano mezclador, la velocidad de giro, el sentido de giro, el par, la temperatura, la presión, el vacío, la dosificación, las válvulas, el vaciado y los dispositivos de seguridad relevantes. También deben probarse las alarmas, los enclavamientos, las funciones de parada de emergencia y las funciones de protección. Las pruebas deberían cubrir los límites de operación superior e inferior, así como condiciones de peor caso fundamentadas.
Para el control se verifican el modo automático y el modo manual, las secuencias de formulación, los mensajes de operación, los roles de usuario y las interfaces. En el caso de los datos electrónicos relevantes para GMP deben preverse Audit Trails para los cambios y las eliminaciones relevantes para el riesgo. Estos deben permitir rastrear quién realizó qué cambio y cuándo.
En las instalaciones con CIP o SIP, la OQ comprende también la verificación de los programas de limpieza o de esterilización. A ello pertenecen el tiempo, la temperatura, la presión, el caudal, la concentración y el accionamiento correcto de los componentes. Una prueba de riboflavina puede hacer visible la humectación de las superficies interiores, pero no sustituye la validación de limpieza específica del producto.
Documentación para la PQ
La cualificación del rendimiento (PQ) acredita que la instalación ofrece de forma fiable, con el producto previsto y en condiciones de rutina, resultados conformes a la especificación. El plan de PQ describe el producto, la formulación, los parámetros de proceso, las cantidades de llenado, la toma de muestras, los métodos de análisis y los criterios de aceptación.
En las plantas de mezclado, la homogeneidad suele estar en el centro de atención. Las muestras se toman en puntos y momentos definidos y se analizan en relación con los parámetros de calidad relevantes. Entre ellos pueden figurar el contenido de principio activo, la uniformidad de contenido, la humedad, la distribución granulométrica, la densidad, la fluidez, la viscosidad o las características microbiológicas. Con frecuencia también se consideran las cantidades de llenado mínimas y máximas, así como los tiempos de mezclado críticos.
No existe una obligación regulatoria general que establezca un número fijo de lotes de PQ satisfactorios. Tres lotes consecutivos son un enfoque práctico habitual, pero deben justificarse mediante el conocimiento del proceso y una evaluación de riesgos documentada. La FDA sigue un enfoque de ciclo de vida y no prescribe un número fijo de lotes de validación.
La validación de limpieza también puede formar parte de la PQ. Esta comprende los valores límite, los puntos de toma de muestras y los métodos de análisis adecuados para los residuos de producto, los agentes de limpieza y, en su caso, las contaminaciones microbiológicas. El informe final de la PQ evalúa los resultados, las desviaciones, las medidas correctivas y el cumplimiento de todos los criterios de aceptación.
Documentación continua
El estado cualificado debe mantenerse mediante el mantenimiento, la inspección, la calibración, la limpieza, la formación y la gestión de cambios. Los procedimientos normalizados de trabajo regulan el funcionamiento, la limpieza, la toma de muestras, la gestión de incidencias, la revisión de datos y el mantenimiento.
Los cambios en el órgano mezclador, las juntas, los puntos de medición, el software de control, las formulaciones, los programas de limpieza o los límites de operación deben evaluarse mediante el change control. Según el riesgo, pueden ser necesarias verificaciones parciales, una recualificación o una nueva cualificación del rendimiento. También se requieren de forma permanente evidencias documentadas de formación para el personal de operación, mantenimiento y aseguramiento de la calidad.
Así apoya amixon® el FAT y el SAT, así como la cualificación de plantas de mezclado farmacéuticas
amixon® desarrolla plantas de mezclado, aglomeradores, secadores-mezcladores de vacío y reactores de síntesis específicos para cada cliente sobre la base de la especificación de requisitos de usuario del explotador. Cada instalación se fabrica en la planta de Paderborn. De ese modo, los requisitos, la construcción, la fabricación y la documentación técnica pueden vincularse entre sí a lo largo de todo el proyecto.
Según el alcance de suministro acordado, amixon® proporciona la documentación relevante para la cualificación. Entre ella figuran, por ejemplo, los planos técnicos, las listas de piezas, los certificados de material de los componentes en contacto con el producto, las indicaciones sobre las superficies, la documentación de soldadura, los manuales de operación, la documentación de mantenimiento y los protocolos de ensayo. El explotador puede utilizar estos documentos para su propia matriz de trazabilidad, así como para la documentación de IQ y OQ.
amixon® apoya en la cualificación de diseño, la cualificación de instalación y la cualificación funcional. La documentación y la ejecución pueden ajustarse a los requisitos de EU GMP y FDA 21 CFR Part 11. La integración de la planta de mezclado se realiza siguiendo el concepto de validación del explotador, desde la especificación de requisitos de usuario hasta la puesta en marcha. La responsabilidad concreta de las aprobaciones, de la evaluación GMP y del alcance de la validación sigue correspondiendo al explotador.
El Factory Acceptance Test (FAT) se realiza sobre el aparato completamente montado en la planta de Paderborn. La base la constituyen los puntos de verificación acordados a partir de la especificación de requisitos de usuario, las especificaciones técnicas y el plan de pruebas acordado. En este marco pueden comprobarse y documentarse las funciones mecánicas, las secuencias de control, las funciones de seguridad y los requisitos específicos del proyecto.
Tras la instalación en las instalaciones del explotador, amixon® puede acompañar el montaje y el Site Acceptance Test (SAT). El SAT verifica si la instalación está correctamente instalada en las condiciones reales del lugar de uso y si cumple las funciones acordadas. Los resultados documentados del FAT y del SAT pueden incorporarse como evidencias técnicas a la IQ y la OQ del explotador. La cualificación del rendimiento con el producto posterior y la liberación del proceso de rutina son responsabilidad del explotador.
Para la preparación de la cualificación del rendimiento, amixon® ofrece ensayos piloto con el producto original. En el centro de ensayos de amixon® en Paderborn hay disponibles más de treinta instalaciones de prueba en distintos tamaños. Además, amixon® opera centros de ensayos en Alemania, los Estados Unidos, China, Japón, India, Tailandia y Corea del Sur. Allí pueden evaluarse, entre otros aspectos, la calidad de mezcla, la protección del producto, la aportación de energía, la limpiabilidad y la reproducibilidad, con grados de llenado realistas y las condiciones de temperatura y presión previstas. Los resultados documentados pueden proporcionar una base de partida fundamentada para los parámetros de proceso, el escalado y la planificación de la PQ.
La construcción higiénica favorece la cualificabilidad de la planta de mezclado. Los mezcladores amixon® pueden configurarse con el órgano mezclador apoyado en la parte superior, las zonas en contacto con el producto ejecutadas con pocas juntas y grandes puertas de inspección Clever-Cut®. Las puertas de inspección permiten el acceso a la cámara de mezclado y favorecen el control visual, así como la validación de la limpieza. Según la ejecución, son posibles conceptos de limpieza compatibles con WIP y CIP, así como aplicaciones conforme a GMP, EHEDG, FDA y 3-A Sanitary Standards.
En las aplicaciones farmacéuticas estériles o especialmente exigentes, amixon® puede incorporar en el diseño específico del proyecto los requisitos de diseño higiénico, de limpieza y, en su caso, de esterilización. La idoneidad concreta para un producto, un procedimiento de limpieza o una estrategia de validación se evalúa a partir de la especificación de requisitos de usuario, del análisis de riesgos y de los criterios de aceptación acordados.
Además de la documentación y de los ensayos técnicos, amixon® puede impartir formación para el personal de operación y de mantenimiento. Esta puede cubrir el manejo seguro, las secuencias de formulación, la limpieza, el mantenimiento, la inspección y la resolución de averías de la instalación suministrada. De este modo, los explotadores obtienen una base ajustada a la planta de mezclado concreta para un funcionamiento cualificado y trazable.