Какая документация требуется для IQ/OQ/PQ фармацевтических смесительных установок?
Квалификация фармацевтических смесительных установок требует полной, прослеживаемой и утверждённой документации. Она подтверждает, что установка спланирована, сконструирована, смонтирована, проверена и эксплуатируется в соответствии с установленными требованиями. Кроме того, необходимо доказать, что смесительная установка в предусмотренной области применения даёт воспроизводимые результаты.
Необходимый объём определяется риском. Решающее значение имеют, в частности, продукт и лекарственная форма, влияние на критические показатели качества, степень автоматизации, стратегия очистки, целостность данных и нормативные требования. Структура часто ориентируется на EU GMP Annex 15 по квалификации и валидации, а также на EU GMP Annex 11 по компьютеризированным системам.
Общие документы
Отправной точкой служит спецификация требований пользователя (URS). Она описывает все требования к смесительной установке, например к материалам, контактирующим с продуктом, качеству поверхности, объёму, диапазонам степени наполнения, времени смешивания, однородности, температуре, давлению, вакууму, пригодности к очистке, локализации (containment), взрывозащите, интерфейсам, системе управления и электронной регистрации данных.
Генеральный план валидации или специфичный для проекта план квалификации определяет стратегию, объём, роли, ответственность, утверждения и сроки. Анализ рисков выявляет критические функции, компоненты и параметры процесса. Подходящими методами являются, например, анализ видов и последствий отказов (FMEA), HACCP или риск-ориентированные оценки по ICH Q9.
Дополнительно составляются функциональная спецификация и спецификация проекта (дизайна). Квалификация проекта (DQ) документирует, что конструкция установки соответствует требованиям спецификации требований пользователя. Матрица прослеживаемости (traceability matrix) связывает требования, риски, конструкцию, тестовые случаи, результаты и утверждения.
Заводские приёмочные испытания (FAT) и приёмочные испытания на площадке (SAT) могут использоваться для квалификации, если они заранее спланированы, задокументированы с однозначными критериями приёмки и оценены на основе риска. Условием является то, что транспортировка и монтаж существенно не влияют на уже подтверждённые функции.
Документация для IQ
Квалификация монтажа (IQ) подтверждает, что смесительная установка смонтирована в соответствии с утверждёнными чертежами, спецификациями и указаниями изготовителя. Протокол IQ содержит контрольные точки, критерии приёмки, результаты, отклонения и утверждения.
Типичными подтверждениями являются исполнительные чертежи (as built), планы расстановки оборудования, схемы КИПиА (P&ID), электрические схемы, обзоры подключений, спецификации и маркировка компонентов. Для деталей, контактирующих с продуктом, обычно требуются сертификаты материалов, сведения о поверхностях, протоколы шероховатости, подтверждения пассивации и сварочная документация.
К IQ также относятся подтверждения по системам снабжения, например электроэнергии, сжатому воздуху, особо чистым газам, пару, средам нагрева и охлаждения, вакууму и высокочистой воде. Сертификаты калибровки должны иметься для всех значимых для качества точек измерения, например температуры, давления, вакуума, частоты вращения, крутящего момента, времени, расхода и уровня заполнения. EU GMP Annex 15 называет, в частности, монтаж, среды снабжения, приборное оснащение, документацию изготовителя, калибровку и материалы в качестве содержания квалификации монтажа.
Для автоматизированных смесительных установок IQ дополнительно охватывает версии ПЛК, пользовательского интерфейса, управления рецептурами, интерфейсов и конфигураций. Для значимых для GMP систем должны быть оценены права пользователей, резервное копирование данных, возможность восстановления и управление изменениями.
Документация для OQ
Функциональная квалификация (OQ) подтверждает, что установка безопасно и воспроизводимо работает в определённом рабочем диапазоне. Протокол OQ описывает тестовые случаи, этапы проверки, заданные значения, предельные значения и критерии приёмки.
Проверяются, например, мешалка, частота вращения, направление вращения, крутящий момент, температура, давление, вакуум, дозирование, клапаны, опорожнение и соответствующие защитные устройства. Также должны быть проверены аварийные сообщения, блокировки, функции аварийного останова и защитные функции. Испытания должны охватывать верхние и нижние рабочие пределы, а также обоснованные наихудшие условия эксплуатации (worst case).
Для системы управления проверяются автоматический и ручной режимы, ход выполнения рецептур, сообщения оператора, роли пользователей и интерфейсы. Для значимых для GMP электронных данных должны быть предусмотрены аудиторские следы (audit trail) для значимых с точки зрения риска изменений и удалений. Они должны обеспечивать прослеживаемость того, кто, какое изменение и когда внёс.
Для установок с CIP или SIP OQ также включает верификацию программ очистки или стерилизации. Сюда относятся время, температура, давление, расход, концентрация и корректное управление компонентами. Рибофлавиновый тест может визуализировать смачивание внутренних поверхностей, но не заменяет валидацию очистки, привязанную к конкретному продукту.
Документация для PQ
Квалификация производительности (PQ) подтверждает, что установка с предусмотренным продуктом в рутинных условиях надёжно даёт результаты, соответствующие спецификации. План PQ описывает продукт, рецептуру, параметры процесса, объёмы загрузки, отбор проб, методы анализа и критерии приёмки.
Для смесительных установок в центре внимания обычно находится однородность. Пробы отбираются в определённых точках и в определённое время и исследуются по значимым параметрам качества. К ним могут относиться содержание действующего вещества, равномерность содержания, влажность, распределение частиц по размеру, плотность, текучесть, вязкость или микробиологические показатели. Часто рассматриваются также минимальные и максимальные объёмы загрузки и критическое время смешивания.
Фиксированное число успешных серий PQ в общем случае нормативно не предписано. Три последовательные серии — распространённый практический подход, однако он должен быть обоснован знанием процесса и задокументированной оценкой риска. FDA придерживается подхода жизненного цикла и не предписывает фиксированное число валидационных серий.
К PQ может также относиться валидация очистки. Она охватывает предельные значения, точки отбора проб и подходящие методы анализа остатков продукта, моющих средств и, при необходимости, микробиологических загрязнений. Итоговый отчёт по PQ оценивает результаты, отклонения, корректирующие мероприятия и выполнение всех критериев приёмки.
Текущая документация
Квалифицированное состояние должно поддерживаться посредством технического обслуживания, инспекций, калибровки, очистки, обучения и управления изменениями. Стандартные рабочие инструкции регламентируют эксплуатацию, очистку, отбор проб, управление нештатными ситуациями, проверку данных и техническое обслуживание.
Изменения мешалки, уплотнений, точек измерения, программного обеспечения системы управления, рецептур, программ очистки или рабочих пределов должны оцениваться через процедуру управления изменениями (change control). В зависимости от риска могут потребоваться частичные проверки, реквалификация или повторная квалификация производительности. Документированные подтверждения обучения персонала по эксплуатации, техническому обслуживанию и обеспечению качества также требуются на постоянной основе.
Как amixon® поддерживает FAT и SAT, а также квалификацию фармацевтических смесительных установок
amixon® разрабатывает индивидуальные для заказчика смесительные установки, агломераторы, вакуумные смесители-сушилки и реакторы синтеза на основе спецификации требований пользователя эксплуатирующей организации. Каждый аппарат изготавливается на заводе в Падерборне. Благодаря этому требования, конструирование, изготовление и техническая документация могут быть связаны друг с другом на протяжении всего проекта.
В зависимости от согласованного объёма поставки amixon® предоставляет значимую для квалификации документацию. К ней относятся, например, технические чертежи, спецификации, сертификаты материалов для контактирующих с продуктом компонентов, сведения о поверхностях, сварочная документация, руководства по эксплуатации, документация по техническому обслуживанию и протоколы испытаний. Эти документы могут использоваться эксплуатирующей организацией для собственной матрицы прослеживаемости, а также для документации IQ и OQ.
amixon® оказывает поддержку при квалификации проекта (DQ), квалификации монтажа (IQ) и функциональной квалификации (OQ). Документация и исполнение могут быть согласованы с требованиями EU GMP и FDA 21 CFR Part 11. Интеграция смесительной установки происходит в соответствии с концепцией валидации эксплуатирующей организации — от спецификации требований пользователя до ввода в эксплуатацию. Конкретная ответственность за утверждения, оценку по GMP и объём валидации остаётся за эксплуатирующей организацией.
Заводские приёмочные испытания (FAT) проводятся на полностью смонтированном аппарате на заводе в Падерборне. Основой служат согласованные контрольные точки из спецификации требований пользователя, технических спецификаций и согласованного плана испытаний. При этом могут проверяться и документироваться механические функции, последовательности управления, защитные функции и специфичные для проекта требования.
После монтажа у эксплуатирующей организации amixon® может сопровождать сборку, а также приёмочные испытания на площадке (SAT). SAT проверяет, правильно ли установка смонтирована в реальных условиях на месте эксплуатации и выполняет ли она согласованные функции. Документированные результаты FAT и SAT могут использоваться как технические подтверждения в IQ и OQ эксплуатирующей организации. Квалификацию производительности с последующим продуктом и разрешение на рутинный процесс осуществляет эксплуатирующая организация.
Для подготовки квалификации производительности amixon® предлагает пилотные испытания с оригинальным продуктом. В испытательном центре amixon® в Падерборне доступно более тридцати испытательных установок различных типоразмеров. Дополнительно amixon® эксплуатирует испытательные центры в Германии, США, Китае, Японии, Индии, Таиланде и Южной Корее. Там при реалистичной степени наполнения, а также предусмотренных условиях по температуре и давлению можно оценить, в частности, качество смешивания, щадящую обработку продукта, внесение энергии, пригодность к очистке и воспроизводимость. Документированные результаты могут дать обоснованную стартовую базу для параметров процесса, масштабирования и планирования PQ.
Гигиеничная конструкция поддерживает возможность квалификации смесительной установки. Смесители amixon® могут быть выполнены с опорой мешалки сверху, малошовными контактирующими с продуктом зонами и большими смотровыми дверями Clever-Cut®. Смотровые двери обеспечивают доступ к смесительной камере и поддерживают визуальный контроль, а также валидацию очистки. В зависимости от исполнения возможны концепции очистки, совместимые с WIP и CIP, а также применения по стандартам GMP, EHEDG, FDA и 3-A Sanitary Standards.
Для стерильных или особо требовательных фармацевтических применений amixon® может учитывать требования к гигиеническому дизайну, очистке и при необходимости стерилизации в специфичном для проекта расчёте. Конкретная пригодность для продукта, метода очистки или стратегии валидации оценивается на основании спецификации требований пользователя, анализа рисков и согласованных критериев приёмки.
Помимо документации и технических испытаний amixon® может проводить обучение для операторов и обслуживающего персонала. Оно может охватывать безопасную эксплуатацию, ход выполнения рецептур, очистку, техническое обслуживание, инспекцию и устранение неисправностей поставленной установки. Таким образом эксплуатирующие организации получают основу, согласованную с конкретной смесительной установкой, для квалифицированной и прослеживаемой эксплуатации.