Jaka dokumentacja jest potrzebna dla IQ/OQ/PQ w farmaceutycznych instalacjach mieszających?
Kwalifikacja farmaceutycznych instalacji mieszających wymaga pełnej, możliwej do prześledzenia i zatwierdzonej dokumentacji. Potwierdza ona, że instalacja została zaplanowana, skonstruowana, zainstalowana, sprawdzona i jest eksploatowana zgodnie z ustalonymi wymaganiami. Ponadto należy wykazać, że instalacja mieszająca dostarcza powtarzalne wyniki w przewidzianym zakresie zastosowania.
Wymagany zakres zależy od ryzyka. Decydujące znaczenie mają między innymi produkt i postać dawkowania, wpływ na krytyczne atrybuty jakości, stopień automatyzacji, strategia czyszczenia, integralność danych oraz wymagania regulacyjne. Struktura opiera się często na EU GMP Annex 15 dotyczącym kwalifikacji i walidacji oraz na EU GMP Annex 11 dotyczącym systemów skomputeryzowanych.
Dokumenty nadrzędne
Punktem wyjścia jest specyfikacja wymagań użytkownika (User Requirement Specification). Opisuje ona wszystkie wymagania wobec instalacji mieszającej, na przykład materiały mające kontakt z produktem, jakość powierzchni, objętość, zakresy stopnia napełnienia, czas mieszania, jednorodność, temperaturę, ciśnienie, próżnię, możliwość czyszczenia, containment, ochronę przeciwwybuchową, interfejsy, sterowanie oraz elektroniczną rejestrację danych.
Główny plan walidacji lub specyficzny dla projektu plan kwalifikacji określa strategię, zakres, role, odpowiedzialności, zatwierdzenia i harmonogram. Analiza ryzyka identyfikuje krytyczne funkcje, komponenty i parametry procesu. Odpowiednimi metodami są na przykład analiza rodzajów i skutków wad (FMEA), HACCP lub oceny oparte na ryzyku według ICH Q9.
Uzupełniająco sporządzane są specyfikacje funkcjonalne i projektowe. Kwalifikacja projektowa (Design Qualification, DQ) dokumentuje, że konstrukcja instalacji spełnia wymagania ze specyfikacji wymagań użytkownika. Macierz identyfikowalności (Traceability Matrix) łączy wymagania, ryzyka, konstrukcję, przypadki testowe, wyniki i zatwierdzenia.
Testy odbioru fabrycznego (FAT) i testy odbioru na miejscu instalacji (SAT) mogą zostać wykorzystane do kwalifikacji, jeżeli są wcześniej zaplanowane, udokumentowane z jednoznacznymi kryteriami akceptacji i ocenione w sposób oparty na ryzyku. Warunkiem jest, aby transport i instalacja nie wpływały istotnie na funkcje już wcześniej wykazane.
Dokumentacja dla IQ
Kwalifikacja instalacyjna (IQ) potwierdza, że instalacja mieszająca została zainstalowana zgodnie z zatwierdzonymi rysunkami, specyfikacjami i danymi producenta. Protokół IQ zawiera punkty kontrolne, kryteria akceptacji, wyniki, odchylenia i zatwierdzenia.
Typowymi dowodami są rysunki powykonawcze (As Built), plany rozmieszczenia, schematy P&ID, schematy elektryczne, zestawienia podłączeń, listy części oraz oznaczenia komponentów. Dla części mających kontakt z produktem zwykle wymagane są atesty materiałowe, dane dotyczące powierzchni, protokoły chropowatości, dowody pasywacji oraz dokumentacja spawalnicza.
Do IQ należą również dowody dotyczące systemów zasilających, na przykład prądu, sprężonego powietrza, gazów czystych, pary, mediów grzewczych i chłodzących, próżni oraz wody czystej. Certyfikaty kalibracji muszą być dostępne dla wszystkich istotnych dla jakości punktów pomiarowych, na przykład dla temperatury, ciśnienia, próżni, obrotów, momentu obrotowego, czasu, przepływu i poziomu napełnienia. EU GMP Annex 15 wymienia między innymi instalację, media zasilające, oprzyrządowanie pomiarowe, dokumentację producenta, kalibrację i materiały jako elementy kwalifikacji instalacyjnej.
W przypadku zautomatyzowanych instalacji mieszających IQ obejmuje dodatkowo wersje sterownika PLC, interfejsu obsługi, zarządzania recepturami, interfejsów i konfiguracji. Uprawnienia użytkowników, tworzenie kopii zapasowych danych, możliwość odtworzenia oraz zarządzanie zmianą muszą zostać ocenione dla systemów istotnych dla GMP.
Dokumentacja dla OQ
Kwalifikacja funkcjonalna (OQ) potwierdza, że instalacja działa bezpiecznie i w sposób powtarzalny w określonym zakresie eksploatacji. Protokół OQ opisuje przypadki testowe, kroki kontrolne, wartości zadane, wartości graniczne i kryteria akceptacji.
Sprawdzane są na przykład mieszadło, obroty, kierunek obrotów, moment obrotowy, temperatura, ciśnienie, próżnia, dozowanie, zawory, opróżnianie oraz odpowiednie urządzenia zabezpieczające. Testowane muszą być również sygnały alarmowe, blokady, funkcje zatrzymania awaryjnego i funkcje ochronne. Testy powinny obejmować górne i dolne granice eksploatacyjne oraz uzasadnione warunki skrajne (worst case).
W zakresie sterowania sprawdzane są tryb automatyczny i ręczny, przebiegi receptur, komunikaty obsługowe, role użytkowników i interfejsy. W przypadku elektronicznych danych istotnych dla GMP należy przewidzieć ścieżki audytu (Audit Trail) dla istotnych z punktu widzenia ryzyka zmian i usunięć. Muszą one w sposób możliwy do prześledzenia pokazywać, kto, jaką zmianę i kiedy wprowadził.
W instalacjach CIP lub SIP OQ obejmuje również weryfikację programów czyszczenia lub sterylizacji. Należą do nich czas, temperatura, ciśnienie, przepływ, stężenie oraz prawidłowe sterowanie komponentami. Test ryboflawinowy może uwidocznić zwilżenie powierzchni wewnętrznych, nie zastępuje jednak walidacji czyszczenia odniesionej do konkretnego produktu.
Dokumentacja dla PQ
Kwalifikacja wydajnościowa (PQ) potwierdza, że instalacja z przewidzianym produktem w warunkach rutynowych niezawodnie dostarcza wyniki zgodne ze specyfikacją. Plan PQ opisuje produkt, recepturę, parametry procesu, ilości wsadu, pobieranie próbek, metody analityczne i kryteria akceptacji.
W instalacjach mieszających w centrum uwagi znajduje się zazwyczaj jednorodność. Próbki pobierane są w określonych miejscach i momentach czasu oraz badane pod kątem istotnych parametrów jakości. Mogą do nich należeć zawartość substancji czynnej, jednolitość zawartości, wilgotność, rozkład wielkości cząstek, gęstość, sypkość, lepkość lub cechy mikrobiologiczne. Często rozpatrywane są również minimalne i maksymalne ilości wsadu oraz krytyczne czasy mieszania.
Ustalona liczba pomyślnie zakończonych serii PQ nie jest ogólnie wymagana przepisami. Trzy kolejne serie to powszechnie stosowane podejście praktyczne, muszą jednak zostać uzasadnione wiedzą procesową i udokumentowaną oceną ryzyka. FDA stosuje podejście cykl życia i nie narzuca stałej liczby serii walidacyjnych.
Do PQ może należeć również walidacja czyszczenia. Obejmuje ona wartości graniczne, miejsca pobierania próbek oraz odpowiednie metody analityczne dla pozostałości produktu, środków czyszczących oraz w razie potrzeby zanieczyszczeń mikrobiologicznych. Raport końcowy PQ ocenia wyniki, odchylenia, działania korygujące oraz spełnienie wszystkich kryteriów akceptacji.
Dokumentacja bieżąca
Stan zakwalifikowany musi być utrzymywany poprzez konserwację, inspekcje, kalibrację, czyszczenie, szkolenia i zarządzanie zmianą. Standardowe procedury operacyjne regulują eksploatację, czyszczenie, pobieranie próbek, zarządzanie awariami, sprawdzanie danych oraz konserwację.
Zmiany w mieszadle, uszczelnieniach, punktach pomiarowych, oprogramowaniu sterującym, recepturach, programach czyszczenia lub granicach eksploatacyjnych muszą być oceniane w ramach kontroli zmian (Change Control). W zależności od ryzyka konieczne mogą być testy częściowe, rekwalifikacja lub ponowna kwalifikacja wydajnościowa. Udokumentowane dowody szkoleń dla obsługi, utrzymania ruchu i zapewnienia jakości są również stale wymagane.
W ten sposób amixon® wspiera FAT i SAT oraz kwalifikację farmaceutycznych instalacji mieszających
amixon® opracowuje instalacje mieszające, aglomeratory, próżniowe suszarko-mieszalniki i reaktory syntezy dostosowane do klienta na podstawie specyfikacji wymagań użytkownika operatora. Każda instalacja jest produkowana w zakładzie w Paderborn. Dzięki temu wymagania, konstrukcja, produkcja i dokumentacja techniczna mogą być ze sobą powiązane przez cały przebieg projektu.
W zależności od uzgodnionego zakresu dostawy amixon® udostępnia dokumentację istotną dla kwalifikacji. Należą do niej na przykład rysunki techniczne, listy części, atesty materiałowe dla komponentów mających kontakt z produktem, dane dotyczące powierzchni, dokumentacja spawalnicza, instrukcje obsługi, dokumentacja konserwacyjna oraz protokoły badań. Dokumenty te mogą zostać wykorzystane przez operatora do własnej macierzy identyfikowalności oraz do dokumentacji IQ i OQ.
amixon® wspiera przy kwalifikacji projektowej, kwalifikacji instalacyjnej i kwalifikacji funkcjonalnej. Dokumentacja i wykonanie mogą być dostosowane do wymagań EU GMP i FDA 21 CFR Part 11. Włączenie instalacji mieszającej odbywa się przy tym zgodnie z koncepcją walidacji operatora, od specyfikacji wymagań użytkownika aż po uruchomienie. Konkretna odpowiedzialność za zatwierdzenia, ocenę GMP i zakres walidacji pozostaje po stronie operatora.
Test odbioru fabrycznego (FAT) odbywa się na gotowo zmontowanym aparacie w zakładzie w Paderborn. Podstawą są uzgodnione punkty kontrolne ze specyfikacji wymagań użytkownika, specyfikacji technicznych i uzgodnionego planu badań. Sprawdzane i dokumentowane mogą być przy tym funkcje mechaniczne, przebiegi sterowania, funkcje bezpieczeństwa oraz wymagania specyficzne dla danego projektu.
Po instalacji u operatora amixon® może towarzyszyć montażowi oraz testowi odbioru na miejscu instalacji (SAT). SAT sprawdza, czy instalacja została prawidłowo zainstalowana w rzeczywistych warunkach w miejscu eksploatacji i spełnia uzgodnione funkcje. Udokumentowane wyniki z FAT i SAT mogą zostać włączone jako dowody techniczne do dokumentacji IQ i OQ operatora. Za kwalifikację wydajnościową z docelowym produktem oraz zwolnienie procesu rutynowego odpowiada operator.
Do przygotowania kwalifikacji wydajnościowej amixon® oferuje próby pilotowe z produktem oryginalnym. W centrum prób amixon® w Paderborn dostępnych jest ponad trzydzieści instalacji próbnych w różnych wielkościach konstrukcyjnych. Dodatkowo amixon® prowadzi centra prób w Niemczech, Stanach Zjednoczonych, Chinach, Japonii, Indiach, Tajlandii i Korei Południowej. Można tam ocenić, między innymi przy realistycznych stopniach napełnienia oraz przewidzianych warunkach temperatury i ciśnienia, jakość mieszania, łagodność wobec produktu, wprowadzanie energii, możliwość czyszczenia i powtarzalność. Udokumentowane wyniki mogą dostarczyć solidnej podstawy wyjściowej dla parametrów procesu, skalowania i planowania PQ.
Higieniczna konstrukcja wspiera zdolność do kwalifikacji instalacji mieszającej. Mieszalniki amixon® mogą być konfigurowane z mieszadłem łożyskowanym od góry, powierzchniami mającymi kontakt z produktem wykonanymi z minimalną liczbą szczelin oraz dużymi drzwiami inspekcyjnymi Clever-Cut®. Drzwi inspekcyjne umożliwiają dostęp do komory mieszania i wspierają kontrolę wzrokową oraz walidację czyszczenia. Zależnie od wykonania możliwe są koncepcje czyszczenia kompatybilne z WIP i CIP oraz zastosowania zgodne z GMP, EHEDG, FDA i 3-A Sanitary Standards.
W przypadku sterylnych lub szczególnie wymagających zastosowań farmaceutycznych amixon® może uwzględnić w projekcie specyficznym dla danego zamówienia wymagania dotyczące projektowania higienicznego, czyszczenia oraz w razie potrzeby sterylizacji. Konkretna przydatność dla danego produktu, procesu czyszczenia lub strategii walidacji jest oceniana na podstawie specyfikacji wymagań użytkownika, analizy ryzyka oraz uzgodnionych kryteriów akceptacji.
Oprócz dokumentacji i testów technicznych amixon® może przeprowadzać szkolenia dla personelu obsługi i utrzymania ruchu. Mogą one obejmować bezpieczną obsługę, przebiegi receptur, czyszczenie, konserwację, inspekcję oraz usuwanie usterek dostarczonej instalacji. Dzięki temu operatorzy otrzymują dostosowaną do konkretnej instalacji mieszającej podstawę do kwalifikowanej i możliwej do prześledzenia eksploatacji.