Quelles documentations sont nécessaires pour l'IQ/OQ/PQ des installations de mélange pharmaceutiques ?
La qualification des installations de mélange pharmaceutiques exige une documentation complète, traçable et approuvée. Elle atteste que l'installation est planifiée, construite, installée, contrôlée et exploitée conformément aux exigences définies. Il doit en outre être démontré que l'installation de mélange fournit des résultats reproductibles dans le domaine d'utilisation prévu.
L'étendue requise dépend du risque. Sont déterminants, entre autres, le produit et la forme galénique, l'influence sur les attributs qualité critiques, le degré d'automatisation, la stratégie de nettoyage, l'intégrité des données et les exigences réglementaires. La structure s'oriente souvent sur l'Annexe 15 des BPF de l'UE pour la qualification et la validation, ainsi que sur l'Annexe 11 des BPF de l'UE pour les systèmes informatisés.
Documents transversaux
Le point de départ est la spécification des exigences utilisateur (User Requirement Specification). Elle décrit toutes les exigences relatives à l'installation de mélange, par exemple les matériaux en contact avec le produit, la qualité de surface, le volume, les plages de taux de remplissage, le temps de mélange, l'homogénéité, la température, la pression, le vide, l'aptitude au nettoyage, le confinement, la protection contre les explosions, les interfaces, la commande et la saisie électronique des données.
Un plan directeur de validation ou un plan de qualification propre au projet définit la stratégie, l'étendue, les rôles, les responsabilités, les approbations et le calendrier. Une analyse de risque identifie les fonctions, composants et paramètres de procédé critiques. Des méthodes appropriées sont par exemple l'analyse des modes de défaillance, de leurs effets et de leur criticité (AMDEC), l'HACCP ou des évaluations basées sur le risque selon l'ICH Q9.
Des spécifications fonctionnelles et de conception sont établies en complément. La Design Qualification documente que la conception de l'installation répond aux exigences de la spécification des exigences utilisateur. Une matrice de traçabilité relie les exigences, les risques, la conception, les cas de test, les résultats et les approbations.
Les Factory Acceptance Tests et les Site Acceptance Tests peuvent être utilisés pour la qualification s'ils sont planifiés au préalable, documentés avec des critères d'acceptation clairs et évalués sur une base de risque. La condition est que le transport et l'installation n'affectent pas de façon significative les fonctions déjà démontrées.
Documentation pour l'IQ
La qualification de l'installation (IQ) confirme que l'installation de mélange a été installée conformément aux plans, spécifications et indications du fabricant approuvés. Le protocole d'IQ contient les points de contrôle, les critères d'acceptation, les résultats, les écarts et les approbations.
Les preuves typiques sont les plans tels que construits (As Built), les plans d'implantation, les schémas de procédé et d'instrumentation (P&ID), les schémas électriques, les synopsis de raccordement, les nomenclatures et les identifications des composants. Pour les pièces en contact avec le produit, des certificats matières, des indications sur les surfaces, des procès-verbaux de rugosité, des preuves de passivation et une documentation de soudage sont généralement nécessaires.
L'IQ comprend également des preuves relatives aux systèmes d'alimentation, par exemple l'électricité, l'air comprimé, les gaz ultra-purs, la vapeur, les fluides de chauffage et de refroidissement, le vide et l'eau ultra-pure. Des certificats d'étalonnage doivent être disponibles pour tous les points de mesure pertinents pour la qualité, par exemple pour la température, la pression, le vide, la vitesse de rotation, le couple, le temps, le débit et le niveau de remplissage. L'Annexe 15 des BPF de l'UE cite entre autres l'installation, les fluides d'alimentation, l'instrumentation, les documents du fabricant, l'étalonnage et les matériaux comme éléments de la qualification de l'installation.
Pour les installations de mélange automatisées, l'IQ comprend en outre les états de version de l'automate, de l'interface opérateur, de la gestion des recettes, des interfaces et des configurations. Les droits d'utilisateur, la sauvegarde des données, la capacité de restauration et la gestion des changements doivent être évalués pour les systèmes pertinents pour les BPF.
Documentation pour l'OQ
La qualification opérationnelle (OQ) démontre que l'installation fonctionne de façon sûre et reproductible dans le domaine de fonctionnement défini. Le protocole d'OQ décrit les cas de test, les étapes de contrôle, les valeurs de consigne, les valeurs limites et les critères d'acceptation.
Sont contrôlés par exemple l'outil de mélange, la vitesse de rotation, le sens de rotation, le couple, la température, la pression, le vide, le dosage, les vannes, la vidange et les dispositifs de sécurité pertinents. Les messages d'alarme, les verrouillages, les fonctions d'arrêt d'urgence et les fonctions de protection doivent également être testés. Les essais devraient couvrir les limites de fonctionnement supérieures et inférieures ainsi que des conditions Worst Case justifiées.
Pour la commande, le mode automatique et le mode manuel, les déroulements de recette, les messages opérateur, les rôles utilisateurs et les interfaces sont contrôlés. Pour les données électroniques pertinentes pour les BPF, des pistes d'audit (audit trails) doivent être prévues pour les modifications et suppressions pertinentes pour le risque. Elles doivent permettre de retracer qui a effectué quelle modification et à quel moment.
Pour les installations CIP ou SIP, l'OQ comprend également la vérification des programmes de nettoyage ou de stérilisation. Cela inclut le temps, la température, la pression, le débit, la concentration et le pilotage correct des composants. Un test à la riboflavine peut rendre visible le mouillage des surfaces intérieures, mais ne remplace pas une validation de nettoyage spécifique au produit.
Documentation pour la PQ
La qualification des performances (PQ) démontre que l'installation fournit de façon fiable, avec le produit prévu et dans des conditions de routine, des résultats conformes aux spécifications. Le plan de PQ décrit le produit, la recette, les paramètres de procédé, les quantités de remplissage, l'échantillonnage, les méthodes d'analyse et les critères d'acceptation.
Pour les installations de mélange, l'homogénéité est le plus souvent au centre de l'attention. Des échantillons sont prélevés à des emplacements et des moments définis et examinés selon les paramètres qualité pertinents. Cela peut inclure la teneur en substance active, l'uniformité de teneur, l'humidité, la distribution granulométrique, la densité, la coulabilité, la viscosité ou des caractéristiques microbiologiques. Les quantités de remplissage minimales et maximales ainsi que les temps de mélange critiques sont également souvent examinés.
Un nombre fixe de charges de PQ réussies n'est pas prescrit de façon générale par la réglementation. Trois charges consécutives sont une approche pratique répandue, mais doivent être justifiées par la connaissance du procédé et une évaluation des risques documentée. La FDA suit une approche fondée sur le cycle de vie et ne prescrit pas de nombre fixe de charges de validation.
La validation du nettoyage peut également faire partie de la PQ. Elle comprend les valeurs limites, les points de prélèvement et des méthodes d'analyse appropriées pour les résidus de produit, les agents de nettoyage et, le cas échéant, les contaminations microbiologiques. Le rapport final de PQ évalue les résultats, les écarts, les mesures correctives et le respect de tous les critères d'acceptation.
Documentation continue
L'état qualifié doit être maintenu par la maintenance, l'inspection, l'étalonnage, le nettoyage, la formation et la gestion des changements. Des modes opératoires normalisés régissent l'exploitation, le nettoyage, l'échantillonnage, la gestion des anomalies, le contrôle des données et la maintenance.
Les modifications apportées à l'outil de mélange, aux joints, aux points de mesure, au logiciel de commande, aux recettes, aux programmes de nettoyage ou aux limites de fonctionnement doivent être évaluées par le biais de la gestion des changements (Change Control). Selon le risque, des contrôles partiels, une requalification ou une nouvelle qualification des performances peuvent être nécessaires. Des preuves de formation documentées pour l'exploitation, la maintenance et l'assurance qualité sont également requises de façon permanente.
Ainsi amixon® soutient le FAT et le SAT ainsi que la qualification des installations de mélange pharmaceutiques
amixon® développe des installations de mélange, des agglomérateurs, des sécheurs-mélangeurs sous vide et des réacteurs de synthèse propres au client, sur la base de la spécification des exigences utilisateur de l'exploitant. Chaque installation est fabriquée à l'usine de Paderborn. Les exigences, la conception, la fabrication et la documentation technique peuvent ainsi être reliées entre elles tout au long du projet.
Selon l'étendue de livraison convenue, amixon® fournit les documents pertinents pour la qualification. Cela comprend par exemple les plans techniques, les nomenclatures, les certificats matières pour les composants en contact avec le produit, les indications sur les surfaces, la documentation de soudage, les modes d'emploi, la documentation de maintenance et les procès-verbaux de contrôle. Ces documents peuvent être utilisés par l'exploitant pour sa propre matrice de traçabilité ainsi que pour ses documents d'IQ et d'OQ.
amixon® apporte son soutien pour la Design Qualification, la qualification de l'installation et la qualification opérationnelle. La documentation et l'exécution peuvent être adaptées aux exigences des BPF de l'UE et de la FDA 21 CFR Part 11. L'intégration de l'installation de mélange suit alors le concept de validation de l'exploitant, depuis la spécification des exigences utilisateur jusqu'à la mise en service. La responsabilité concrète des approbations, de l'évaluation BPF et de l'étendue de la validation reste à l'exploitant.
Le Factory Acceptance Test a lieu sur l'appareil entièrement monté à l'usine de Paderborn. Il se fonde sur les points de contrôle convenus issus de la spécification des exigences utilisateur, des spécifications techniques et du plan de contrôle établi d'un commun accord. Les fonctions mécaniques, les déroulements de commande, les fonctions de sécurité et les exigences propres au projet peuvent y être contrôlés et documentés.
Après l'installation chez l'exploitant, amixon® peut accompagner le montage ainsi que le Site Acceptance Test. Le SAT vérifie si l'installation est correctement installée dans les conditions réelles sur le site d'exploitation et si elle remplit les fonctions convenues. Les résultats documentés du FAT et du SAT peuvent être intégrés comme preuves techniques dans l'IQ et l'OQ de l'exploitant. La qualification des performances avec le produit ultérieur et la libération du procédé de routine relèvent de la responsabilité de l'exploitant.
Pour la préparation de la qualification des performances, amixon® propose des essais pilotes avec le produit d'origine. Dans la halle d'essais amixon® à Paderborn, plus de trente installations d'essai de tailles différentes sont disponibles. amixon® exploite en outre des halles d'essais en Allemagne, aux États-Unis, en Chine, au Japon, en Inde, en Thaïlande et en Corée du Sud. Il est possible d'y évaluer, sous des taux de remplissage réalistes ainsi que dans les conditions de température et de pression prévues, entre autres la qualité de mélange, le ménagement du produit, l'apport d'énergie, l'aptitude au nettoyage et la reproductibilité. Les résultats documentés peuvent fournir une base de départ fondée pour les paramètres de procédé, la montée en échelle et la planification de la PQ.
La conception hygiénique favorise l'aptitude à la qualification de l'installation de mélange. Les mélangeurs amixon® peuvent être configurés avec un outil de mélange monté en partie haute, des zones en contact avec le produit à joints réduits et de grandes portes d'inspection Clever-Cut®. Les portes d'inspection permettent l'accès à la chambre de mélange et favorisent le contrôle visuel ainsi que la validation du nettoyage. Selon l'exécution, des concepts de nettoyage compatibles WIP et CIP ainsi que des applications conformes aux BPF, à l'EHEDG, à la FDA et aux 3-A Sanitary Standards sont possibles.
Pour les applications pharmaceutiques stériles ou particulièrement exigeantes, amixon® peut intégrer les exigences de conception hygiénique, de nettoyage et, le cas échéant, de stérilisation dans le dimensionnement propre au projet. L'aptitude concrète à un produit, à un procédé de nettoyage ou à une stratégie de validation est évaluée sur la base de la spécification des exigences utilisateur, de l'analyse de risque et des critères d'acceptation convenus.
Outre la documentation et les essais techniques, amixon® peut réaliser des formations pour le personnel d'exploitation et de maintenance. Celles-ci peuvent couvrir l'exploitation sûre, les déroulements de recette, le nettoyage, la maintenance, l'inspection et le dépannage de l'installation livrée. Les exploitants disposent ainsi d'une base adaptée à l'installation de mélange concrète pour une exploitation qualifiée et traçable.