Quale documentazione è necessaria per IQ/OQ/PQ negli impianti di miscelazione farmaceutici?
La qualifica degli impianti di miscelazione farmaceutici richiede una documentazione completa, tracciabile e approvata. Essa dimostra che l'impianto è stato progettato, costruito, installato, collaudato e gestito in conformità ai requisiti definiti. Occorre inoltre dimostrare che l'impianto di miscelazione fornisce risultati riproducibili nell'ambito di impiego previsto.
L'estensione richiesta dipende dal rischio. Sono determinanti, tra l'altro, il prodotto e la forma farmaceutica, l'impatto sugli attributi critici di qualità, il grado di automazione, la strategia di pulizia, l'integrità dei dati e i requisiti normativi. La struttura si orienta spesso all'EU GMP Annex 15 per la qualifica e la convalida, nonché all'EU GMP Annex 11 per i sistemi computerizzati.
Documenti trasversali
Il punto di partenza è la User Requirement Specification. Essa descrive tutti i requisiti dell'impianto di miscelazione, ad esempio i materiali a contatto con il prodotto, la qualità superficiale, il volume, i campi di grado di riempimento, il tempo di miscelazione, l'omogeneità, la temperatura, la pressione, il vuoto, la pulibilità, il containment, la protezione dalle esplosioni, le interfacce, il controllo e la rilevazione elettronica dei dati.
Un master plan di validazione o un piano di qualifica specifico per il progetto definisce strategia, estensione, ruoli, responsabilità, approvazioni e tempistiche. Un'analisi dei rischi identifica funzioni, componenti e parametri di processo critici. Metodi idonei sono ad esempio l'analisi dei modi di guasto e dei loro effetti (FMEA), l'HACCP o valutazioni basate sul rischio secondo ICH Q9.
Vengono inoltre elaborate specifiche funzionali e specifiche di progettazione. La Design Qualification documenta che la costruzione dell'impianto soddisfa i requisiti della User Requirement Specification. Una matrice di tracciabilità collega requisiti, rischi, progettazione, casi di prova, risultati e approvazioni.
I Factory Acceptance Test e i Site Acceptance Test possono essere utilizzati per la qualifica se pianificati in anticipo, documentati con criteri di accettazione chiari e valutati su base di rischio. Il presupposto è che il trasporto e l'installazione non influenzino in modo significativo le funzioni già dimostrate.
Documentazione per la IQ
La qualifica di installazione conferma che l'impianto di miscelazione è stato installato in conformità ai disegni approvati, alle specifiche e alle indicazioni del costruttore. Il protocollo IQ contiene punti di verifica, criteri di accettazione, risultati, deviazioni e approvazioni.
Evidenze tipiche sono i disegni as-built, i planimetrie di installazione, gli schemi P&ID, gli schemi elettrici, i quadri di collegamento, le distinte base e le identificazioni dei componenti. Per le parti a contatto con il prodotto sono di norma necessari certificati dei materiali, indicazioni sulle superfici, verbali di rugosità, certificati di passivazione e documentazione di saldatura.
Alla IQ appartengono anche le evidenze relative ai sistemi di alimentazione, ad esempio energia elettrica, aria compressa, gas puri, vapore, fluidi di riscaldamento e raffreddamento, vuoto e acqua purificata. Devono essere disponibili certificati di taratura per tutti i punti di misura rilevanti per la qualità, ad esempio per temperatura, pressione, vuoto, velocità di rotazione, coppia, tempo, portata e livello di riempimento. L'EU GMP Annex 15 indica tra l'altro installazione, fluidi di servizio, strumentazione, documentazione del costruttore, taratura e materiali come contenuti della qualifica di installazione.
Negli impianti di miscelazione automatizzati la IQ comprende inoltre le versioni di PLC, interfaccia operatore, gestione delle ricette, interfacce e configurazioni. Diritti utente, backup dei dati, ripristinabilità e gestione delle modifiche devono essere valutati per i sistemi rilevanti ai fini GMP.
Documentazione per la OQ
La qualifica operativa dimostra che l'impianto funziona in modo sicuro e riproducibile nel campo operativo definito. Il protocollo OQ descrive i casi di prova, le fasi di verifica, i valori nominali, i valori limite e i criteri di accettazione.
Vengono verificati, ad esempio, l'organo miscelante, la velocità di rotazione, il senso di rotazione, la coppia, la temperatura, la pressione, il vuoto, il dosaggio, le valvole, lo svuotamento e i relativi dispositivi di sicurezza. Devono essere testati anche gli allarmi, gli interblocchi, le funzioni di arresto di emergenza e le funzioni di protezione. I test dovrebbero coprire i limiti operativi superiore e inferiore, nonché condizioni worst case motivate.
Per il controllo vengono verificati il funzionamento automatico e manuale, le sequenze di ricetta, i messaggi operatore, i ruoli utente e le interfacce. Per i dati elettronici rilevanti ai fini GMP devono essere previsti audit trail per le modifiche e le cancellazioni rilevanti per il rischio. Essi devono rendere tracciabile chi ha effettuato quale modifica e quando.
Negli impianti CIP o SIP la OQ comprende anche la verifica dei programmi di pulizia o sterilizzazione. Ne fanno parte tempo, temperatura, pressione, portata, concentrazione e il corretto azionamento dei componenti. Un test alla riboflavina può rendere visibile la bagnatura delle superfici interne, ma non sostituisce una convalida di pulizia specifica per il prodotto.
Documentazione per la PQ
La qualifica delle prestazioni dimostra che l'impianto, con il prodotto previsto e in condizioni di routine, fornisce in modo affidabile risultati conformi alle specifiche. Il piano PQ descrive prodotto, ricetta, parametri di processo, quantità di riempimento, campionamento, metodi analitici e criteri di accettazione.
Negli impianti di miscelazione, al centro dell'attenzione vi è di norma l'omogeneità. I campioni vengono prelevati in punti e momenti definiti ed esaminati rispetto ai parametri di qualità rilevanti. Tra questi possono rientrare il contenuto del principio attivo, l'uniformità di contenuto, l'umidità, la distribuzione granulometrica, la densità, la scorrevolezza, la viscosità o le caratteristiche microbiologiche. Spesso si considerano anche le quantità di riempimento minime e massime, nonché i tempi di miscelazione critici.
Un numero fisso di lotti PQ riusciti non è prescritto in modo generale dal punto di vista normativo. Tre lotti consecutivi sono un approccio pratico diffuso, ma devono essere motivati dalla conoscenza di processo e da una valutazione del rischio documentata. La FDA segue un approccio basato sul ciclo di vita e non prescrive un numero fisso di lotti di convalida.
Alla PQ può appartenere anche la convalida di pulizia. Essa comprende valori limite, punti di campionamento e metodi analitici idonei per residui di prodotto, agenti di pulizia ed eventuali contaminazioni microbiologiche. Il rapporto finale di PQ valuta i risultati, le deviazioni, le azioni correttive e il soddisfacimento di tutti i criteri di accettazione.
Documentazione continuativa
Lo stato qualificato deve essere mantenuto tramite manutenzione, ispezione, taratura, pulizia, formazione e gestione delle modifiche. Le procedure operative standard disciplinano l'esercizio, la pulizia, il campionamento, la gestione delle anomalie, la verifica dei dati e la manutenzione.
Le modifiche all'organo miscelante, alle guarnizioni, ai punti di misura, al software di controllo, alle ricette, ai programmi di pulizia o ai limiti operativi devono essere valutate tramite Change Control. A seconda del rischio possono essere necessari controlli parziali, una riqualifica o una nuova qualifica delle prestazioni. Sono inoltre richieste in modo permanente evidenze di formazione documentate per l'esercizio, la manutenzione e l'assicurazione qualità.
Così amixon® supporta il FAT e il SAT, nonché la qualifica degli impianti di miscelazione per il settore farmaceutico
amixon® sviluppa impianti di miscelazione, agglomeratori, essiccatori-miscelatori sottovuoto e reattori di sintesi specifici per il cliente sulla base della User Requirement Specification del gestore. Ogni impianto viene realizzato nello stabilimento di Paderborn. Questo consente di collegare tra loro requisiti, progettazione, produzione e documentazione tecnica lungo l'intero corso del progetto.
A seconda della fornitura concordata, amixon® mette a disposizione la documentazione rilevante ai fini della qualifica. Tra questa rientrano ad esempio i disegni tecnici, le distinte base, i certificati dei materiali per i componenti a contatto con il prodotto, le indicazioni sulle superfici, la documentazione di saldatura, i manuali d'uso, la documentazione di manutenzione e i verbali di collaudo. Questi documenti possono essere utilizzati dal gestore per la propria matrice di tracciabilità, nonché per la documentazione di IQ e OQ.
amixon® fornisce supporto per la Design Qualification, la qualifica di installazione e la qualifica operativa. La documentazione e l'esecuzione possono essere allineate ai requisiti di EU GMP e FDA 21 CFR Part 11. L'inserimento dell'impianto di miscelazione avviene lungo il concetto di convalida del gestore, dalla User Requirement Specification fino alla messa in servizio. La responsabilità concreta per le approvazioni, la valutazione GMP e l'estensione della convalida resta in capo al gestore.
Il Factory Acceptance Test si svolge sull'apparecchio completamente montato nello stabilimento di Paderborn. Alla base vi sono i punti di verifica concordati tratti dalla User Requirement Specification, dalle specifiche tecniche e dal piano di collaudo concordato. In questa fase possono essere verificate e documentate le funzioni meccaniche, le sequenze di controllo, le funzioni di sicurezza e i requisiti specifici del progetto.
Dopo l'installazione presso il gestore, amixon® può accompagnare il montaggio e il Site Acceptance Test. Il SAT verifica se l'impianto è installato correttamente nelle condizioni reali del sito e se soddisfa le funzioni concordate. I risultati documentati di FAT e SAT possono confluire come evidenze tecniche nella IQ e OQ del gestore. La qualifica delle prestazioni con il prodotto successivo e il rilascio del processo di routine restano di competenza del gestore.
Per la preparazione della qualifica delle prestazioni, amixon® offre prove pilota con il prodotto originale. Nel centro prove amixon® di Paderborn sono disponibili più di trenta impianti di prova in diverse taglie. amixon® gestisce inoltre centri prove in Germania, negli Stati Uniti, in Cina, Giappone, India, Thailandia e Corea del Sud. Lì è possibile valutare, con gradi di riempimento realistici e con le condizioni di temperatura e pressione previste, tra l'altro la qualità di miscelazione, la delicatezza sul prodotto, l'apporto di energia, la pulibilità e la riproducibilità. I risultati documentati possono fornire una base di partenza solida per i parametri di processo, lo scale-up e la pianificazione della PQ.
La costruzione igienica supporta la qualificabilità dell'impianto di miscelazione. I miscelatori amixon® possono essere configurati con organo miscelante supportato in alto, aree a contatto con il prodotto realizzate con fughe ridotte al minimo e ampi sportelli di ispezione Clever-Cut®. Gli sportelli di ispezione consentono l'accesso alla camera di miscelazione e supportano l'ispezione visiva nonché la convalida di pulizia. A seconda dell'esecuzione sono possibili concetti di pulizia compatibili con WIP e CIP, nonché applicazioni conformi a GMP, EHEDG, FDA e 3-A Sanitary Standards.
Per applicazioni farmaceutiche sterili o particolarmente esigenti, amixon® può integrare nella progettazione specifica del progetto i requisiti di hygienic design, pulizia ed eventualmente sterilizzazione. L'idoneità concreta per un prodotto, un procedimento di pulizia o una strategia di convalida viene valutata sulla base della User Requirement Specification, dell'analisi dei rischi e dei criteri di accettazione concordati.
Oltre alla documentazione e ai collaudi tecnici, amixon® può condurre formazioni per il personale addetto all'esercizio e alla manutenzione. Queste possono riguardare l'uso sicuro, le sequenze di ricetta, la pulizia, la manutenzione, l'ispezione e la risoluzione delle anomalie dell'impianto fornito. In questo modo i gestori ottengono una base allineata all'impianto di miscelazione concreto per un esercizio qualificato e tracciabile.