Los procesos de mezclado farmacéuticos son etapas de fabricación críticas, porque determinan de forma decisiva la homogeneidad, la distribución del principio activo y con ello la calidad y la seguridad del producto final. En consecuencia, las exigencias sobre la documentación conforme a GMP y sobre la limpieza validable son estrictas y se orientan a la guía EU-GMP, a los requisitos de la FDA y a las directrices ICH pertinentes.

Exigencias sobre la documentación conforme a GMP

El objetivo de la documentación es una trazabilidad completa, comprensible y verificable en todo momento de todas las actividades relevantes para el proceso.

Buenas prácticas de documentación y ALCOA+

Una documentación conforme a GMP sigue los principios de las buenas prácticas de documentación y los principios ALCOA+: atribuible de forma unívoca, legible, contemporánea, original y exacta, así como completa, coherente, duradera y disponible.

Para los procesos de mezclado eso significa en particular:

• Registro sin lagunas de los parámetros críticos del proceso, como el tiempo de mezclado, la velocidad de giro, la temperatura, la presión, el grado de llenado y el vacío.
• Anotación inmediata de los datos, directamente durante el proceso o justo después de él.
• Entradas legibles, unívocas e inalterables, con fecha y firma.
• Correcciones trazables, en las que la entrada original siga siendo reconocible.

Trazabilidad específica de cada lote

Para cada lote se requiere un historial unívoco. A él pertenecen los protocolos completos de fabricación y de ensayo, la asignación a producto, tamaño de lote y equipo utilizado, así como la documentación de las pesadas, las etapas del proceso, los controles en proceso, las desviaciones y las medidas CAPA.

Separación entre documento normativo y evidencia

Los documentos GMP pueden dividirse en documentos normativos y evidencias. A los primeros pertenecen, por ejemplo, los SOP, las instrucciones de fabricación, las instrucciones de limpieza, así como los planes de cualificación y de validación. A las evidencias pertenecen los batch records, los resultados de ensayo, los informes de cualificación y de validación, así como los protocolos del audit trail.

Documentación de cualificación y de validación

La documentación debe acreditar que el mezclador se opera en estado cualificado y validado. A ello pertenecen las URS, DQ, IQ, OQ y PQ, además de los protocolos FAT y SAT, la gestión de cambios y la acreditación de la validación del proceso mediante lotes de validación definidos con criterios de aceptación establecidos.

Documentación electrónica e integridad de los datos

En los sistemas electrónicos rigen además exigencias sobre las firmas electrónicas, el audit trail y el control de acceso. Los datos deben permanecer seguros, completos, trazables y disponibles durante toda su vida útil.

Exigencias sobre la limpieza validable

El objetivo de la validación de la limpieza es la acreditación documentada de que el procedimiento de limpieza establecido reduce los residuos de forma reproducible a un nivel aceptable y evita la contaminación cruzada.

Validación de la limpieza y acreditación documental

Una limpieza validada comprende un procedimiento de limpieza claramente definido, con productos de limpieza, concentraciones, temperaturas, tiempos de contacto y condiciones de flujo establecidos. El éxito de la limpieza debe acreditarse de forma reproducible, normalmente mediante varios ciclos de limpieza consecutivos con resultado satisfactorio.

Toma de muestras y analítica

Los métodos típicos son las muestras por frotis para los puntos de difícil acceso, las muestras de enjuague para geometrías extensas o complejas, así como los procedimientos analíticos validados para detectar restos de principio activo, residuos de productos de limpieza y carga microbiológica.

Criterios de aceptación y MACO

Los límites admisibles de residuos se fijan mediante el MACO y hoy se derivan predominantemente con base en el riesgo a partir de los health-based exposure limits o de los valores PDE. De forma adicional pueden emplearse como criterios los límites internos de la empresa, como 10 ppm, o la limpieza visual.

Enfoques de peor caso y de bracketing

Para limitar el esfuerzo de validación en las instalaciones multiproducto se emplean estrategias con base en el riesgo. Para ello se toma con frecuencia como peor caso el producto más difícil, la parte más crítica de la instalación o un grupo de productos representativo.

Requisitos constructivos y técnicos

Una limpieza validable presupone un concepto de instalación higiénico. A él pertenecen superficies en contacto con el producto con una calidad de material adecuada y una rugosidad reducida, juntas resistentes, así como una geometría sin espacios muertos, sin rendijas y sin agujeros ciegos.

Son importantes además una buena accesibilidad, la capacidad de vaciado completo y una aptitud CIP adecuada con humectación demostrable de todas las superficies relevantes. La eficacia de la limpieza debería vigilarse y documentarse técnicamente, por ejemplo mediante la medición de temperatura, presión, caudal y conductividad.

Evitación de la contaminación cruzada

Para evitar las contaminaciones cruzadas hay que tener en cuenta además el concepto de campañas, la criticidad del producto y el nivel de contención. Con principios activos muy potentes o productos sensibles pueden ser necesarias instalaciones dedicadas o conceptos de limpieza y de seguridad especialmente estrictos.

Lo esencial

Una documentación conforme a GMP en los procesos de mezclado farmacéuticos significa el registro sin lagunas y acorde con ALCOA+ de toda la información relativa a la cualificación, a la validación y al lote. La limpieza validable se basa en un concepto de limpieza y de diseño con base en el riesgo, con una reducción de los residuos de producto y de productos de limpieza demostrablemente eficaz, reproducible y respaldada desde el punto de vista regulatorio.