Фармацевтические процессы смешивания — критические этапы производства, поскольку они решающим образом определяют однородность, распределение действующего вещества и тем самым качество и безопасность конечного продукта. Соответственно строги требования к документации, соответствующей GMP, и валидируемой очистке, ориентированные на руководство EU-GMP, требования FDA, а также релевантные руководства ICH.

Требования к документации, соответствующей GMP

Цель документации — полная, прослеживаемая и в любое время проверяемая прослеживаемость всех релевантных для процесса действий.

Хорошая практика документации и ALCOA+

Документация, соответствующая GMP, следует принципам хорошей практики документации и принципам ALCOA+: однозначно привязываемая, читаемая, своевременная, оригинальная, корректная, а также полная, последовательная, долговременная и доступная.

Для процессов смешивания это означает прежде всего:

• Полная фиксация критических параметров процесса, таких как время смешивания, частота вращения, температура, давление, степень наполнения и вакуум.
• Своевременная запись данных непосредственно во время или сразу после процесса.
• Читаемые, однозначные и неизменяемые записи с датой и подписью.
• Прослеживаемые исправления, при которых первоначальная запись остаётся распознаваемой.

Прослеживаемость по конкретной загрузке

Для каждой загрузки требуется однозначная история. К ней относятся полные протоколы производства и проверки, привязка к продукту, размеру загрузки и применяемому оборудованию, а также документация взвешиваний, этапов процесса, внутрипроцессного контроля, отклонений и мер CAPA.

Разделение предписания и подтверждения

Документы GMP можно разделить на предписывающие документы и подтверждения. К предписаниям относятся, например, СОП, инструкции по производству, инструкции по очистке, а также планы квалификации и валидации. К подтверждениям относятся протоколы загрузок, результаты проверок, отчёты квалификации и валидации, а также протоколы аудиторского следа.

Документация квалификации и валидации

Документация должна подтверждать, что смеситель эксплуатируется в квалифицированном и валидированном состоянии. К ней относятся URS, DQ, IQ, OQ и PQ, а также протоколы FAT и SAT, управление изменениями и подтверждение валидации процесса через определённые валидационные загрузки с установленными критериями приёмки.

Электронная документация и целостность данных

Для электронных систем дополнительно действуют требования к электронным подписям, аудиторскому следу и контролю доступа. Данные должны на протяжении всего срока существования оставаться безопасными, полными, прослеживаемыми и доступными.

Требования к валидируемой очистке

Цель валидации очистки — задокументированное подтверждение того, что определённый метод очистки воспроизводимо снижает остатки до приемлемого уровня и предотвращает перекрёстное загрязнение.

Валидация очистки и подтверждение

Валидированная очистка охватывает чётко определённый метод очистки с установленными моющими средствами, концентрациями, температурами, временем контакта и условиями течения. Успех очистки должен быть воспроизводимо подтверждён, обычно через несколько последовательных успешных циклов очистки.

Отбор проб и аналитика

Типичными методами являются пробы swab для труднодоступных мест, пробы rinse для крупных или сложных геометрий, а также валидированные аналитические методы для подтверждения остатков действующего вещества, остатков моющего средства и микробиологической нагрузки.

Критерии приёмки и MACO

Допустимые предельные значения остатков определяются через MACO и сегодня преимущественно выводятся на основе риска из показателей Health-Based Exposure Limits или значений PDE. Дополнительно в качестве критериев могут применяться внутренние предельные значения предприятия, такие как 10 ppm, или визуальная чистота.

Подходы наихудшего случая и Bracketing

Чтобы ограничить объём валидации на многопродуктовых установках, применяются стратегии на основе риска. При этом часто в качестве наихудшего случая рассматривается самый сложный продукт, самая критичная часть установки или репрезентативная группа продуктов.

Конструктивные и технические предпосылки

Валидируемая очистка предполагает гигиеничную концепцию установки. К ней относятся контактирующие с продуктом поверхности с подходящим качеством материала, низкой шероховатостью, стойкие уплотнения, а также геометрия без застойных зон, щелей или глухих отверстий.

Важны также хорошая доступность, полная опорожняемость и подходящая пригодность для CIP с подтверждаемым смачиванием всех релевантных поверхностей. Эффективность очистки следует технически контролировать и документировать, например через измерение температуры, давления, расхода и электропроводности.

Предотвращение перекрёстного загрязнения

Для предотвращения перекрёстного загрязнения дополнительно следует учитывать концепцию кампании, критичность продукта и уровень containment. При высокоактивных действующих веществах или чувствительных продуктах могут потребоваться выделенные установки или особо строгие концепции очистки и безопасности.

Ключевой момент

Документация, соответствующая GMP, в фармацевтических процессах смешивания означает полную, соответствующую ALCOA+ фиксацию всей информации, связанной с квалификацией, валидацией и загрузками. Валидируемая очистка основывается на концепции очистки и дизайна на основе риска с доказуемо эффективным, воспроизводимым и регуляторно подтверждённым снижением остатков продукта и моющего средства.