I processi di miscelazione farmaceutici sono fasi di produzione critiche, perché determinano in misura decisiva l'omogeneità, la distribuzione dei principi attivi e quindi la qualità e la sicurezza del prodotto finito. Di conseguenza i requisiti per la documentazione conforme alle GMP e per la pulizia validabile sono severi, orientati alla guida EU-GMP, alle prescrizioni FDA nonché alle linee guida ICH pertinenti.

Requisiti per la documentazione conforme alle GMP

L'obiettivo della documentazione è una tracciabilità completa, ricostruibile e verificabile in ogni momento di tutte le attività rilevanti per il processo.

Buona prassi di documentazione e ALCOA+

Una documentazione conforme alle GMP segue i principi della buona prassi di documentazione e i principi ALCOA+: attribuibile in modo univoco, leggibile, tempestiva, originale, esatta nonché completa, coerente, durevole e disponibile.

Per i processi di miscelazione questo significa in particolare:

• Rilevamento senza lacune dei parametri critici di processo quali tempo di miscelazione, numero di giri, temperatura, pressione, grado di riempimento e vuoto.
• Registrazione tempestiva dei dati direttamente durante o immediatamente dopo l'operazione.
• Registrazioni leggibili, univoche e non modificabili, con data e firma.
• Correzioni ricostruibili, in cui la registrazione originale resti riconoscibile.

Tracciabilità specifica per lotto

Per ogni lotto è necessaria una storia univoca. Ne fanno parte protocolli completi di produzione e di controllo, l'attribuzione a prodotto, dimensione di lotto e attrezzatura impiegata, nonché la documentazione delle pesature, delle fasi di processo, dei controlli in processo, delle deviazioni e delle misure CAPA.

Separazione tra prescrizione e dimostrazione

I documenti GMP si suddividono in documenti prescrittivi e dimostrazioni. Tra le prescrizioni rientrano per esempio le SOP, le istruzioni di produzione, le istruzioni di pulizia nonché i piani di qualifica e di validazione. Tra le dimostrazioni rientrano i batch record, i risultati delle prove, i rapporti di qualifica e di validazione nonché i protocolli degli audit trail.

Documentazione di qualifica e di validazione

La documentazione deve dimostrare che il miscelatore viene esercitato in stato qualificato e validato. Ne fanno parte URS, DQ, IQ, OQ e PQ, inoltre i protocolli FAT e SAT, la gestione delle modifiche e la dimostrazione della validazione di processo su lotti di validazione definiti con criteri di accettazione stabiliti.

Documentazione elettronica e integrità dei dati

Nei sistemi elettronici valgono in aggiunta requisiti relativi alle firme elettroniche, all'audit trail e al controllo degli accessi. I dati devono restare sicuri, completi, ricostruibili e disponibili per tutta la loro durata di vita.

Requisiti per la pulizia validabile

L'obiettivo della validazione della pulizia è la dimostrazione documentata che il procedimento di pulizia stabilito riduce i residui in modo riproducibile a una misura accettabile e impedisce la contaminazione crociata.

Validazione della pulizia e dimostrazione

Una pulizia validata comprende un procedimento di pulizia chiaramente definito, con detergenti, concentrazioni, temperature, tempi di contatto e condizioni di flusso stabiliti. Il risultato della pulizia deve essere dimostrato in modo riproducibile, per lo più su più cicli di pulizia consecutivi riusciti.

Campionamento e analitica

I metodi tipici sono i campioni per strofinamento per i punti difficilmente accessibili, i campioni di risciacquo per geometrie estese o complesse nonché procedimenti analitici validati per la dimostrazione di residui di principio attivo, di residui di detergente e di carica microbiologica.

Criteri di accettazione e MACO

I limiti ammessi per i residui vengono stabiliti tramite il MACO e oggi derivati in prevalenza in base al rischio dagli Health-Based Exposure Limits ovvero dai valori PDE. In aggiunta si possono adottare come criteri limiti interni all'azienda quali 10 ppm oppure la pulizia visiva.

Approcci worst case e bracketing

Per contenere l'onere di validazione negli impianti multiprodotto si utilizzano strategie basate sul rischio. In esse viene spesso assunto come caso peggiore il prodotto più difficile, la parte di impianto più critica o un gruppo di prodotti rappresentativo.

Presupposti costruttivi e tecnici

Una pulizia validabile presuppone un concetto di impianto conforme all'igiene. Ne fanno parte superfici a contatto con il prodotto con qualità del materiale idonea e rugosità ridotta, guarnizioni resistenti nonché una geometria senza spazi morti, interstizi o fori ciechi.

Importanti sono inoltre una buona accessibilità, la completa svuotabilità e un'idoneità al CIP adeguata, con bagnatura dimostrabile di tutte le superfici rilevanti. L'efficacia della pulizia dovrebbe essere monitorata e documentata tecnicamente, per esempio mediante misure di temperatura, di pressione, di portata e di conduttività.

Prevenzione della contaminazione crociata

Per prevenire le contaminazioni crociate vanno inoltre considerati il concetto di campagna, la criticità del prodotto e il livello di containment. Con principi attivi altamente attivi o con prodotti sensibili possono essere necessari impianti dedicati oppure concetti di pulizia e di sicurezza particolarmente severi.

Punto centrale

Documentazione conforme alle GMP nei processi di miscelazione farmaceutici significa il rilevamento senza lacune e conforme ad ALCOA+ di tutte le informazioni relative alla qualifica, alla validazione e ai lotti. La pulizia validabile si basa su un concetto di pulizia e di progettazione basato sul rischio, con una riduzione dimostrabilmente efficace, riproducibile e assicurata dal punto di vista normativo dei residui di prodotto e di detergente.