Farmaceutyczne procesy mieszania są krytycznymi etapami wytwarzania, ponieważ w istotnym stopniu determinują jednorodność, rozmieszczenie substancji czynnych, a tym samym jakość i bezpieczeństwo produktu końcowego. Odpowiednio surowe są wymagania dotyczące dokumentacji zgodnej z GMP i walidowalnego czyszczenia, zorientowane na wytyczne EU-GMP, wymagania FDA oraz odpowiednie wytyczne ICH.

Wymagania dotyczące dokumentacji zgodnej z GMP

Celem dokumentacji jest pełna, możliwa do prześledzenia i w każdej chwili sprawdzalna identyfikowalność wszystkich działań istotnych dla procesu.

Dobra praktyka dokumentacyjna i zasady ALCOA+

Dokumentacja zgodna z GMP kieruje się zasadami dobrej praktyki dokumentacyjnej oraz zasadami ALCOA+: jest jednoznacznie przypisywalna, czytelna, sporządzana na czas, oryginalna i poprawna, a także kompletna, spójna, trwale dostępna i udostępniana.

Dla procesów mieszania oznacza to w szczególności:

• Kompletne rejestrowanie krytycznych parametrów procesu, takich jak czas mieszania, prędkość obrotowa, temperatura, ciśnienie, stopień napełnienia i próżnia.
• Wprowadzanie danych na bieżąco, bezpośrednio w trakcie lub niezwłocznie po zakończeniu czynności.
• Czytelne, jednoznaczne i niezmienialne wpisy z datą i podpisem.
• Możliwe do prześledzenia korekty, przy których pierwotny wpis pozostaje rozpoznawalny.

Identyfikowalność specyficzna dla wsadu

Dla każdego wsadu wymagana jest jednoznaczna historia. Obejmuje ona kompletne protokoły produkcji i badań, przyporządkowanie do produktu, wielkości wsadu i zastosowanego wyposażenia, a także dokumentację odważeń, etapów procesu, kontroli międzyoperacyjnych, odchyleń i działań CAPA.

Rozdzielenie dokumentów wytycznych i dowodowych

Dokumenty GMP można podzielić na dokumenty wytyczne i dowody. Do wytycznych należą na przykład SOP, instrukcje wytwarzania, instrukcje czyszczenia oraz plany kwalifikacji i walidacji. Do dowodów należą Batch Records, wyniki badań, raporty z kwalifikacji i walidacji oraz protokoły Audit Trail.

Dokumentacja kwalifikacyjna i walidacyjna

Dokumentacja musi wykazywać, że mieszalnik jest eksploatowany w stanie kwalifikowanym i zwalidowanym. Obejmuje to URS, DQ, IQ, OQ i PQ, a ponadto protokoły FAT i SAT, zarządzanie zmianami oraz dowód walidacji procesu poprzez zdefiniowane wsady walidacyjne z ustalonymi kryteriami akceptacji.

Dokumentacja elektroniczna i integralność danych

W przypadku systemów elektronicznych obowiązują dodatkowo wymagania dotyczące podpisów elektronicznych, Audit Trail i kontroli dostępu. Dane muszą przez cały okres swojego istnienia pozostać bezpieczne, kompletne, możliwe do prześledzenia i dostępne.

Wymagania dotyczące walidowalnego czyszczenia

Celem walidacji czyszczenia jest udokumentowane wykazanie, że ustalona procedura czyszczenia w sposób powtarzalny redukuje pozostałości do akceptowalnego poziomu i zapobiega zanieczyszczeniu krzyżowemu.

Walidacja czyszczenia i prowadzenie dowodów

Zwalidowane czyszczenie obejmuje jasno zdefiniowaną procedurę czyszczenia z ustalonymi środkami myjącymi, stężeniami, temperaturami, czasami kontaktu i warunkami przepływu. Skuteczność czyszczenia musi zostać wykazana w sposób powtarzalny, zazwyczaj poprzez kilka następujących po sobie, zakończonych powodzeniem cykli czyszczenia.

Pobieranie próbek i analityka

Typowymi metodami są próbki z wymazu (swab) dla trudno dostępnych miejsc, próbki z popłuczyn (rinse) dla dużych powierzchni lub złożonych geometrii oraz zwalidowane metody analityczne do wykrywania pozostałości substancji czynnej, pozostałości środków myjących i obciążenia mikrobiologicznego.

Kryteria akceptacji i MACO

Dopuszczalne granice pozostałości ustala się poprzez MACO, dziś przeważnie w sposób oparty na ryzyku, wyprowadzając je z Health-Based Exposure Limits lub wartości PDE. Dodatkowo jako kryteria mogą być stosowane wewnętrzne wartości graniczne przedsiębiorstwa, takie jak 10 ppm, lub czystość wizualna.

Podejścia typu Worst Case i Bracketing

Aby ograniczyć nakład walidacyjny w instalacjach wieloproduktowych, stosuje się strategie oparte na ryzyku. Jako Worst Case przyjmuje się przy tym często najtrudniejszy produkt, najbardziej krytyczny element instalacji lub reprezentatywną grupę produktów.

Wymagania konstrukcyjne i techniczne

Walidowalne czyszczenie zakłada higieniczną koncepcję instalacji. Obejmuje to powierzchnie mające kontakt z produktem o odpowiedniej jakości materiału, niskiej chropowatości, trwałe uszczelnienia oraz geometrię bez stref martwych, szczelin czy otworów nieprzelotowych.

Istotne są ponadto dobra dostępność, pełna zdolność do opróżniania i odpowiednia zdatność do CIP z wykazywalnym zwilżeniem wszystkich istotnych powierzchni. Skuteczność czyszczenia powinna być monitorowana technicznie i dokumentowana, na przykład poprzez pomiar temperatury, ciśnienia, przepływu i przewodności.

Unikanie zanieczyszczenia krzyżowego

Aby uniknąć zanieczyszczenia krzyżowego, należy dodatkowo uwzględnić koncepcję kampanii produkcyjnych, krytyczność produktu i poziom containment. W przypadku wysoce aktywnych substancji czynnych lub produktów wrażliwych konieczne mogą być dedykowane instalacje lub szczególnie rygorystyczne koncepcje czyszczenia i bezpieczeństwa.

Najważniejsze

Dokumentacja zgodna z GMP w farmaceutycznych procesach mieszania oznacza kompletne, zgodne z ALCOA+ rejestrowanie wszystkich informacji związanych z kwalifikacją, walidacją i wsadami. Walidowalne czyszczenie opiera się na opartej na ryzyku koncepcji czyszczenia i projektowania, z wykazywalnie skuteczną, powtarzalną i uregulowaną prawnie redukcją pozostałości produktu i środków myjących.