Quelles exigences spécifiques s'appliquent à la documentation conforme aux BPF et au nettoyage validable dans les procédés de mélange pharmaceutiques ?
Les procédés de mélange pharmaceutiques sont des étapes de fabrication critiques, parce qu'ils déterminent de façon décisive l'homogénéité, la répartition du principe actif et, avec elles, la qualité et la sécurité du produit fini. Les exigences portant sur une documentation conforme aux BPF et sur un nettoyage validable sont d'une sévérité correspondante ; elles s'orientent sur le guide des BPF européennes, sur les prescriptions de la FDA ainsi que sur les lignes directrices ICH pertinentes.
Les exigences portant sur la documentation conforme aux BPF
L'objectif de la documentation est une traçabilité complète, compréhensible et vérifiable à tout moment de toutes les activités pertinentes pour le procédé.
Bonnes pratiques documentaires et ALCOA+
Une documentation conforme aux BPF suit les principes des bonnes pratiques documentaires et les principes ALCOA+ : attribuable sans ambiguïté, lisible, contemporaine, originale, exacte ainsi que complète, cohérente, durable et disponible.
Pour les procédés de mélange, cela signifie en particulier :
- Une saisie sans lacune des paramètres de procédé critiques tels que le temps de mélange, la vitesse de rotation, la température, la pression, le taux de remplissage et le vide.
- Une inscription contemporaine des données, directement pendant l'opération ou immédiatement après.
- Des inscriptions lisibles, univoques et inaltérables, avec date et signature.
- Des corrections compréhensibles, pour lesquelles l'inscription d'origine reste identifiable.
Traçabilité spécifique à la charge
Pour chaque charge, un historique univoque est nécessaire. En font partie des protocoles de fabrication et de contrôle complets, l'attribution au produit, à la taille de charge et à l'équipement employé ainsi que la documentation des pesées, des étapes de procédé, des contrôles en cours de fabrication, des écarts et des mesures CAPA.
Séparation de la prescription et de la preuve
Les documents BPF se répartissent en documents prescriptifs et en preuves. Parmi les prescriptions comptent par exemple les SOP, les instructions de fabrication, les instructions de nettoyage ainsi que les plans de qualification et de validation. Parmi les preuves figurent les Batch Records, les résultats de contrôle, les rapports de qualification et de validation ainsi que les protocoles d'Audit Trail.
Documentation de qualification et de validation
La documentation doit établir que le mélangeur est exploité dans un état qualifié et validé. En font partie l'URS, la DQ, l'IQ, l'OQ et la PQ, en outre les protocoles de FAT et de SAT, la maîtrise des changements et la démonstration de la validation du procédé sur des charges de validation définies avec des critères d'acceptation fixés.
Documentation électronique et intégrité des données
Avec les systèmes électroniques s'ajoutent des exigences portant sur les signatures électroniques, l'Audit Trail et le contrôle des accès. Les données doivent rester sûres, complètes, compréhensibles et disponibles pendant toute leur durée de vie.
Les exigences portant sur le nettoyage validable
L'objectif de la validation de nettoyage est la démonstration documentée que la procédure de nettoyage définie réduit les résidus de façon reproductible à une mesure acceptable et empêche la contamination croisée.
Validation de nettoyage et conduite de la démonstration
Un nettoyage validé comprend une procédure de nettoyage clairement définie, avec des détergents, des concentrations, des températures, des temps de contact et des conditions d'écoulement fixés. Le succès du nettoyage doit être démontré de façon reproductible, le plus souvent sur plusieurs cycles de nettoyage successifs réussis.
Prélèvement d'échantillons et analytique
Les méthodes typiques sont les prélèvements par frottis pour les endroits difficilement accessibles, les prélèvements de rinçage pour les géométries étendues ou complexes ainsi que des procédés analytiques validés pour la mise en évidence de résidus de principe actif, de résidus de détergent et de la charge microbiologique.
Critères d'acceptation et MACO
Les limites de résidus admissibles sont fixées via le MACO et sont aujourd'hui majoritairement dérivées sur la base des risques à partir de Health-Based Exposure Limits ou de valeurs PDE. Des valeurs limites internes à l'entreprise, telles que 10 ppm ou la propreté visuelle, peuvent en outre être retenues comme critères.
Approches par cas le plus défavorable et par bracketing
Pour limiter l'effort de validation dans les installations multiproduits, des stratégies fondées sur les risques sont employées. Le produit le plus difficile, la partie d'installation la plus critique ou un groupe de produits représentatif est alors fréquemment retenu comme cas le plus défavorable.
Conditions constructives et techniques
Un nettoyage validable suppose un concept d'installation conforme aux règles d'hygiène. En font partie des surfaces en contact avec le produit d'une qualité de matériau appropriée et d'une faible rugosité, des joints résistants ainsi qu'une géométrie sans espace mort, sans interstices ni trous borgnes.
Sont en outre importantes une bonne accessibilité, une aptitude à la vidange complète et une aptitude au CIP appropriée, avec un mouillage démontrable de toutes les surfaces pertinentes. L'efficacité du nettoyage devrait être surveillée et documentée techniquement, par exemple par la mesure de la température, de la pression, du débit et de la conductivité.
Prévention de la contamination croisée
Pour prévenir les contaminations croisées, il faut en outre tenir compte du concept de campagne, de la criticité du produit et du niveau de confinement. Avec des principes actifs hautement actifs ou des produits sensibles, des installations dédiées ou des concepts de nettoyage et de sécurité particulièrement stricts peuvent être nécessaires.
Le point essentiel
Une documentation conforme aux BPF dans les procédés de mélange pharmaceutiques signifie la saisie sans lacune et conforme à ALCOA+ de toutes les informations relatives à la qualification, à la validation et à la charge. Un nettoyage validable repose sur un concept de nettoyage et de conception fondé sur les risques, avec une réduction des résidus de produit et de détergent démontrée comme efficace, reproductible et sécurisée sur le plan réglementaire.
Comment amixon® soutient le nettoyage validable et sa documentation
Une construction qui rend la validation possible
Une validation de nettoyage ne vaut que ce que vaut l'accessibilité de l'installation. Chez amixon®, de grandes portes d'inspection Clever-Cut® avec joint OmgaSeal® offrent un accès complet et ergonomique à toutes les surfaces en contact avec le produit. Cela facilite les prélèvements par écouvillon aux points de cas le plus défavorable comme le contrôle visuel.
Comme la chambre de mélange et l'outil de mélange sont soudés et polis sans joint apparent et que l'outil de mélange n'est monté qu'en partie haute, il n'existe, par construction, aucun point de risque caché pour le prélèvement, tel que des interstices, des passages d'arbre inférieurs ou des espaces morts.
Les lances de lavage intégrées sont des nettoyeurs à jet dirigé programmables. Elles et le WaterDragon® permettent des cycles CIP et WIP définis et reproductibles ; des prélèvements de rinçage peuvent être effectués à la sortie sans espace mort. Les outils de mélange hélicoïdaux SinConcave® et SinConvex® possèdent des effets d'autonettoyage élevés et favorisent la vidange résiduelle de 99,997 % et mieux avec des produits coulants. Cela abaisse la charge initiale de chaque nettoyage et réduit la consommation d'eau de lavage ainsi que les eaux usées.
Qualification selon des référentiels reconnus
amixon® apporte son participation sur demande aux DQ, IQ et OQ. La documentation et l'exécution suivent, sur demande, les BPF européennes et la FDA 21 CFR Part 11 ; l'intégration suit le concept de validation de l'exploitant, de l'URS jusqu'à la mise en service. Chaque appareil est une pièce unique documentée, issue de la fabrication maison à Paderborn, de sorte que les certificats de matériaux, les spécifications de surface et la documentation de soudage sont disponibles sans lacune.
Une conduite reproductible comme base de la validation
Les programmes de mélange et de nettoyage peuvent être enregistrés dans la commande et documentés par charge. Les cycles de nettoyage sont ainsi démontrables de façon compréhensible. Les valeurs limites, l'analytique telle que les essais par écouvillon ou par rinçage ainsi que les critères d'acceptation sont définis par l'exploitant ; amixon® livre l'installation qualifiable à cette fin et éprouve sur demande les régimes de nettoyage au préalable en halle d'essais avec le produit d'origine.
Particulièrement approprié pour les applications pharmaceutiques
Pour les applications pharmaceutiques, amixon® livre les appareils conformément aux BPF, sur demande utilisables conformément à la FDA comme mélangeurs et réacteurs stériles ainsi que conformes à l'EHEDG et aux 3-A.
La fabrication à Paderborn comme fondement de la qualité
amixon® développe et fabrique exclusivement à l'usine de Paderborn, avec une intégration verticale élevée et tous les composants provenant d'Allemagne. En tant qu'entreprise de soudage certifiée disposant de qualifications européennes, japonaises, coréennes et américaines, amixon® construit chaque appareil en pièce unique sur la base de l'URS de l'exploitant ; le contrôle qualité reste sans lacune en interne et chaque spécification est justifiable jusqu'au niveau du composant. Cette maîtrise de la fabrication assure en même temps l'approvisionnement à long terme : chaque composant reste refabricable de façon reproductible même des décennies plus tard.