En el entorno regulado por GMP, las plantas de mezclado farmacéuticas deben documentarse y cualificarse de modo que su idoneidad para el uso previsto quede acreditada de forma trazable. Esto afecta, por ejemplo, a los mezcladores de sólidos, los mezcladores de contenedores, los secadores-mezcladores de vacío, los aglomeradores, los homogeneizadores, los reactores y los contenedores de proceso móviles. La cualificación comprende, por regla general, las fases de cualificación de diseño, cualificación de instalación, cualificación funcional y cualificación del rendimiento.

La documentación necesaria para ello no constituye una lista estándar rígida. Su alcance se orienta según una evaluación de riesgos documentada. Son determinantes, entre otros factores, el tipo de producto, la forma farmacéutica, la influencia sobre los atributos de calidad críticos, el grado de automatización, los materiales en contacto con el producto, la estrategia de limpieza, la protección contra explosiones, la contención y los requisitos relativos a los datos electrónicos. El plan maestro de validación debe definir la estrategia, las responsabilidades, los formatos de documentos, la planificación temporal, el change control y los sistemas que deben cualificarse. Para cada actividad de cualificación se requieren protocolos escritos y aprobados con los pasos de verificación críticos y los criterios de aceptación. Los resultados se evalúan en informes finales, incluyendo las desviaciones, las justificaciones y las medidas correctivas necesarias.

Cualificación de diseño

La cualificación de diseño documenta que el diseño de instalación planificado cumple los requisitos de la especificación de requisitos de usuario. La especificación de requisitos de usuario describe las expectativas del explotador respecto al proceso y a la instalación. Entre ellas figuran, por ejemplo, el volumen de mezcla, el grado de llenado, la calidad de mezcla, los materiales en contacto con el producto, los rangos de temperatura y de presión, el funcionamiento en vacío, la limpieza, la esterilización, la facilidad de manejo, la contención, las interfaces y el registro de datos.

A la cualificación de diseño pertenecen, por regla general, una especificación funcional y una especificación de diseño. La especificación funcional describe cómo debe cumplir la instalación los requisitos del explotador. La especificación de diseño concreta la ejecución técnica, por ejemplo el órgano mezclador, el accionamiento, las juntas, la sensórica, las válvulas, los circuitos de calefacción y de refrigeración, la técnica de vacío, el concepto de CIP o de SIP, la automatización y los dispositivos de seguridad.

Otros documentos importantes de la DQ son los diagramas de tuberías e instrumentación (P&ID), los planos de disposición y de emplazamiento, las listas de componentes, los cálculos para recipientes a presión o de estática, los conceptos de seguridad, la documentación de protección contra explosiones y un análisis de riesgos documentado. Un análisis de riesgos puede basarse, por ejemplo, en FMEA, HACCP o métodos comparables. Este identifica los elementos constructivos críticos, los parámetros de proceso críticos y las posibles influencias sobre la calidad del producto, la seguridad del paciente y la integridad de los datos.

Una matriz de trazabilidad vincula los requisitos de la especificación de requisitos de usuario con las características de construcción, los análisis de riesgos, los casos de prueba y los resultados de la IQ, la OQ y la PQ. Esta crea una evidencia trazable de que se ha verificado cada requisito relevante. Los certificados de material para las piezas en contacto con el producto, los requisitos de superficie, los conceptos de soldadura y los requisitos para los elastómeros deberían especificarse ya en esta fase.

Cualificación de instalación

La cualificación de instalación acredita que la instalación suministrada se ha instalado de forma completa, correcta y conforme a las especificaciones aprobadas. El protocolo de IQ contiene los puntos de verificación, los criterios de aceptación, los resultados de las pruebas, las desviaciones, las medidas correctivas y las aprobaciones formales.

Los documentos típicos de la IQ son los planos as built actualizados, los planos de emplazamiento, los diagramas de tuberías e instrumentación (P&ID), los planos isométricos, los esquemas eléctricos, los planos de bornes, los resúmenes de conexiones, las listas de piezas y las listas de componentes. Los componentes de la instalación deben ser identificables de forma inequívoca mediante placas de características, números de serie, ubicaciones de montaje y, en su caso, marcas de calibración.

Para los componentes en contacto con el producto se proporcionan, por regla general, certificados de material conforme a la EN 10204, con frecuencia en la ejecución 3.1, así como indicaciones sobre los materiales. Según la aplicación, se requieren evidencias de rugosidad superficial, pasivación, electropulido o elastómeros en contacto con el producto. En los componentes soldados, la documentación incluye las instrucciones de soldadura, las cualificaciones de los soldadores, los ensayos de procedimiento de soldadura, las listas de cordones de soldadura y los protocolos de ensayo. Para los sistemas con tuberías fijas, pueden resultar útiles además evidencias de endoscopia o de boroscopia.

La IQ verifica además la infraestructura técnica. A ella pertenecen el suministro eléctrico, la puesta a tierra, el aire comprimido, los gases de alta pureza, el vapor, los medios de calefacción y de refrigeración, el vacío, el agua de alta pureza, el aire de escape y la aspiración. También la instrumentación instalada se compara con los planos, las especificaciones y la documentación del fabricante. Deben existir certificados de calibración para todos los sensores y equipos de medición relevantes para la calidad. A ellos pertenecen, por ejemplo, la temperatura, la presión, el vacío, la velocidad de giro, el par, el tiempo, el caudal, la masa y el nivel de llenado. El Anexo 15 de las EU-GMP menciona expresamente la verificación de la instalación, las tuberías, los medios de suministro, la instrumentación, la calibración, la documentación del fabricante y los materiales como componentes de la IQ.

A la IQ de una planta de mezclado automatizada pertenece también la verificación de la base de software técnica. Se documentan la configuración del hardware, las versiones del PLC, de la interfaz de usuario, de la gestión de formulaciones, de las interfaces, del firmware y de la infraestructura de red. De forma complementaria se archivan los manuales de operación, los planes de mantenimiento, las listas de repuestos, la documentación CE y las declaraciones de conformidad relevantes.

Cualificación funcional

La cualificación funcional acredita que la planta de mezclado funciona de forma segura y reproducible dentro de los límites de operación especificados. El protocolo de OQ contiene los casos de prueba, los pasos de verificación, los valores nominales, los valores límite, los criterios de aceptación y la evaluación de los resultados. La OQ se realiza tras la finalización satisfactoria de la IQ.

Las pruebas funcionales típicas afectan al órgano mezclador, al comportamiento de arranque y de parada, a los rangos de velocidad de giro, al sentido de giro, al par, a los puntos de dosificación, al vaciado del producto, a la regulación de la temperatura, al comportamiento de presión y de vacío, así como a los circuitos de calefacción y de refrigeración. Además, se prueban las alarmas, los enclavamientos, las funciones de parada de emergencia, las supervisiones de la tapa, los avisos de valores límite y las funciones de protección. La OQ debería cubrir el rango de operación previsto, incluyendo los límites de operación superior e inferior fundamentados.

En las instalaciones con control automatizado, la gestión de formulaciones, los modos de operación, las secuencias de proceso, los mensajes de operación, el Batch Reporting, los roles de usuario y las interfaces forman parte del alcance de verificación relevante. Los sistemas informatizados GxP deben evaluarse con base en el riesgo. GAMP 5 describe para ello un enfoque que garantiza que los sistemas informatizados sean eficaces, de alta calidad, adecuados para el fin previsto y conformes a la normativa.

En el caso de los datos electrónicos relevantes para GMP deben tenerse en cuenta los derechos de usuario, la copia de seguridad de datos, la posibilidad de recuperación y los Audit Trails. Un Audit Trail debe registrar de forma trazable los cambios y las eliminaciones de datos relevantes para GMP. El motivo de los cambios o de las eliminaciones debe estar documentado. Los datos del Audit Trail deben estar disponibles, ser legibles y poder revisarse periódicamente.

En las instalaciones con CIP o SIP, las funciones de limpieza y de esterilización forman parte de la OQ. Se verifican, por ejemplo, las secuencias de programa, el tiempo, la temperatura, la presión, el caudal, la concentración, las conmutaciones de las válvulas y el accionamiento de los componentes de limpieza. Las pruebas de riboflavina pueden hacer visible la humectación de las superficies interiores. Son una herramienta útil, pero no sustituyen la validación de limpieza específica del producto.

Cualificación del rendimiento

La cualificación del rendimiento acredita que la planta de mezclado ofrece, con el producto previsto o un material sustitutivo fundamentado, resultados reproducibles conformes a la especificación en condiciones cercanas a la producción. Se realiza tras la finalización satisfactoria de la IQ y la OQ. El plan de PQ describe el producto, la formulación, los parámetros de proceso, las cantidades de llenado, los tamaños de lote, el plan de toma de muestras, los métodos de análisis, los criterios de aceptación y las responsabilidades. La PQ debe incluir condiciones que cubran el rango de operación previsto superior e inferior.

En las plantas de mezclado farmacéuticas, el énfasis suele recaer en la homogeneidad. La toma de muestras se realiza en posiciones y momentos determinados de antemano. Según el producto, se evalúan el contenido de principio activo, la uniformidad de contenido, la humedad, la distribución granulométrica, la densidad, la fluidez, la viscosidad o las características microbiológicas. También las cantidades de llenado mínimas y máximas, los tiempos de mezclado críticos y otras condiciones de peor caso fundamentadas técnicamente pueden formar parte de la PQ.

El número de lotes de PQ necesarios no está establecido de forma general. La cantidad y la selección de los ensayos deben justificarse mediante el conocimiento del proceso, el análisis de riesgos y consideraciones estadísticas. Se documentan los protocolos de lote, los resultados analíticos, las evaluaciones de tendencias, las desviaciones, los análisis de causa raíz y, en su caso, las medidas CAPA. El informe final resume los resultados y contiene la evaluación técnica sobre si la instalación es adecuada para el funcionamiento de rutina previsto.

La validación de limpieza puede formar parte de la cualificación del rendimiento o constituir un paquete de validación independiente. Comprende valores límite definidos, puntos de toma de muestras representativos y métodos de análisis adecuados. Según el producto y el riesgo, se emplean muestras por frotis, muestras de enjuague, análisis de TOC, análisis de residuos específicos del producto o exámenes microbiológicos. Las evidencias deben demostrar que los residuos de producto y de agentes de limpieza, así como las cargas microbianas relevantes, no superan los valores límite establecidos.

Documentación complementaria

Los protocolos de FAT y de SAT pueden utilizarse, tras una evaluación basada en el riesgo, para la IQ y la OQ. El Factory Acceptance Test se realiza en las instalaciones del proveedor y confirma los requisitos mecánicos, funcionales y de control acordados antes de la entrega. El Site Acceptance Test se realiza tras la instalación en el emplazamiento del explotador y verifica en particular el estado del transporte, las conexiones, las interfaces y las funciones en las condiciones reales de uso.

De forma complementaria se necesitan documentos de change control, informes de desviación, planes de mantenimiento, planes de calibración, planes de recualificación y procedimientos normalizados de trabajo. Las evidencias de formación para la operación, el mantenimiento y el aseguramiento de la calidad demuestran que la instalación solo es operada, limpiada, mantenida y supervisada por personal cualificado.

La documentación de cualificación puede elaborarse en varios idiomas cuando así lo requieren los emplazamientos internacionales, las cadenas de suministro o las inspecciones. Sin embargo, lo especialmente importante no es solo el idioma, sino un control de versiones inequívoco, una aprobación formal, un archivo trazable y la disponibilidad de la documentación en todo momento durante las auditorías e inspecciones.

Un enfoque basado en el riesgo evita tanto la infradocumentación como un esfuerzo de documentación innecesario. Los elementos constructivos y las funciones críticos con influencia directa sobre la calidad del producto, la seguridad del paciente o la integridad de los datos reciben un alcance de verificación y de documentación más profundo. Los componentes estándar de bajo riesgo pueden tratarse de forma adecuadamente más simplificada, siempre que la justificación esté documentada. Una coordinación temprana entre el explotador, el aseguramiento de la calidad, la validación, la ingeniería y el proveedor de la instalación reduce los requerimientos posteriores y facilita la transición de la planta de mezclado al funcionamiento de rutina conforme a GMP.