W środowisku regulowanym przez GMP farmaceutyczne instalacje mieszające muszą być dokumentowane i kwalifikowane w taki sposób, aby ich przydatność do przewidzianego celu zastosowania była udowodniona w sposób możliwy do prześledzenia. Dotyczy to na przykład mieszalników do materiałów sypkich, mieszalników kontenerowych, próżniowych suszarko-mieszalników, aglomeratorów, homogenizatorów, reaktorów oraz mobilnych kontenerów procesowych. Kwalifikacja obejmuje z reguły fazy: kwalifikację projektową, kwalifikację instalacyjną, kwalifikację funkcjonalną i kwalifikację wydajnościową.

Wymagana do tego dokumentacja nie stanowi sztywnej listy standardowej. Jej zakres zależy od udokumentowanej oceny ryzyka. Decydujące znaczenie mają między innymi rodzaj produktu, postać dawkowania, wpływ na krytyczne atrybuty jakości, stopień automatyzacji, materiały mające kontakt z produktem, strategia czyszczenia, ochrona przeciwwybuchowa, containment oraz wymagania dotyczące danych elektronicznych. Główny plan walidacji musi określać strategię, odpowiedzialności, formaty dokumentów, harmonogram, kontrolę zmian (Change Control) oraz systemy podlegające kwalifikacji. Dla każdej czynności kwalifikacyjnej wymagane są pisemne i zatwierdzone protokoły z krytycznymi krokami kontrolnymi i kryteriami akceptacji. Wyniki są oceniane w raportach końcowych, wraz z odchyleniami, uzasadnieniami i wymaganymi działaniami korygującymi.

Kwalifikacja projektowa

Kwalifikacja projektowa (Design Qualification, DQ) dokumentuje, że planowany projekt instalacji spełnia wymagania ze specyfikacji wymagań użytkownika. Specyfikacja wymagań użytkownika opisuje oczekiwania operatora wobec procesu i instalacji. Należą do nich na przykład objętość mieszania, stopień napełnienia, jakość mieszania, materiały mające kontakt z produktem, zakresy temperatury i ciśnienia, praca pod próżnią, czyszczenie, sterylizacja, obsługiwalność, containment, interfejsy i rejestracja danych.

Do kwalifikacji projektowej należą z reguły specyfikacja funkcjonalna i specyfikacja projektowa. Specyfikacja funkcjonalna opisuje, w jaki sposób instalacja ma spełniać wymagania operatora. Specyfikacja projektowa konkretyzuje wykonanie techniczne, na przykład mieszadło, napęd, uszczelnienia, czujniki, zawory, obiegi grzewcze i chłodzące, technikę próżniową, koncepcję CIP lub SIP, automatyzację i urządzenia zabezpieczające.

Ważną dokumentacją DQ są ponadto schematy P&ID, plany rozmieszczenia i plany usytuowania, listy komponentów, obliczenia zbiorników ciśnieniowych lub statyczne, koncepcje bezpieczeństwa, dokumentacja ochrony przeciwwybuchowej oraz udokumentowana analiza ryzyka. Analiza ryzyka może opierać się na przykład na FMEA, HACCP lub porównywalnych metodach. Identyfikuje ona krytyczne elementy konstrukcyjne, krytyczne parametry procesu oraz potencjalny wpływ na jakość produktu, bezpieczeństwo pacjenta i integralność danych.

Macierz identyfikowalności (Traceability Matrix) łączy wymagania ze specyfikacji wymagań użytkownika z cechami konstrukcyjnymi, analizami ryzyka, przypadkami testowymi oraz wynikami IQ, OQ i PQ. Tworzy ona możliwy do prześledzenia dowód, że każde istotne wymaganie zostało sprawdzone. Atesty materiałowe dla części mających kontakt z produktem, wymagania dotyczące powierzchni, koncepcje spawania oraz wymagania wobec elastomerów powinny być określone już na tym etapie.

Kwalifikacja instalacyjna

Kwalifikacja instalacyjna (IQ) wykazuje, że dostarczona instalacja została zainstalowana kompletnie, prawidłowo i zgodnie z zatwierdzonymi specyfikacjami. Protokół IQ zawiera punkty kontrolne, kryteria akceptacji, wyniki badań, odchylenia, działania korygujące i formalne zatwierdzenia.

Typową dokumentacją IQ są aktualne rysunki powykonawcze, plany rozmieszczenia, schematy P&ID, izometrie, schematy elektryczne, plany zacisków, zestawienia podłączeń, listy części i listy komponentów. Komponenty instalacji muszą być jednoznacznie identyfikowalne na podstawie tabliczek znamionowych, numerów seryjnych, miejsc montażu oraz w razie potrzeby oznaczeń kalibracyjnych.

Dla komponentów mających kontakt z produktem z reguły dostarczane są atesty materiałowe według EN 10204, często w wykonaniu 3.1, oraz dane dotyczące materiałów. Zależnie od zastosowania wymagane są dowody chropowatości powierzchni, pasywacji, polerowania elektrolitycznego lub elastomerów mających kontakt z produktem. W przypadku elementów spawanych do dokumentacji należą instrukcje spawania, kwalifikacje spawaczy, badania procesu spawania, listy spoin oraz protokoły badań. Dla systemów na stałe zarurowanych sensowne mogą być dodatkowo dowody z endoskopii lub boroskopii.

IQ sprawdza ponadto infrastrukturę techniczną. Należą do niej zasilanie elektryczne, uziemienie, sprężone powietrze, gazy czyste, para, media grzewcze i chłodzące, próżnia, woda czysta, powietrze wywiewane i odciąg. Zainstalowane oprzyrządowanie pomiarowe jest również porównywane z rysunkami, specyfikacjami i dokumentacją producenta. Certyfikaty kalibracji muszą być dostępne dla wszystkich istotnych dla jakości czujników i przyrządów pomiarowych. Należą do nich na przykład temperatura, ciśnienie, próżnia, obroty, moment obrotowy, czas, przepływ, masa i poziom napełnienia. EU GMP Annex 15 wyraźnie wymienia sprawdzenie instalacji, rurociągów, mediów zasilających, oprzyrządowania pomiarowego, kalibracji, dokumentacji producenta i materiałów jako elementy IQ.

Do IQ zautomatyzowanej instalacji mieszającej należy również sprawdzenie technicznej bazy oprogramowania. Dokumentowane są konfiguracja sprzętowa, wersje sterownika PLC, interfejsu obsługi, zarządzania recepturami, interfejsów, oprogramowania układowego (firmware) i infrastruktury sieciowej. Uzupełniająco archiwizowane są instrukcje obsługi, plany konserwacji, listy części zamiennych, dokumentacja CE oraz odpowiednie deklaracje zgodności.

Kwalifikacja funkcjonalna

Kwalifikacja funkcjonalna (OQ) wykazuje, że instalacja mieszająca działa bezpiecznie i w sposób powtarzalny w obrębie określonych granic eksploatacyjnych. Protokół OQ zawiera przypadki testowe, kroki kontrolne, wartości zadane, wartości graniczne, kryteria akceptacji oraz ocenę wyników. OQ następuje po pomyślnie zakończonej IQ.

Typowe testy funkcjonalne dotyczą mieszadła, zachowania podczas rozruchu i zatrzymania, zakresów obrotów, kierunku obrotów, momentu obrotowego, miejsc dozowania, opróżniania produktu, regulacji temperatury, zachowania ciśnienia i próżni oraz obiegów grzewczych i chłodzących. Dodatkowo testowane są alarmy, blokady, funkcje zatrzymania awaryjnego, nadzór pokrywy, sygnalizacja wartości granicznych i funkcje ochronne. OQ powinna obejmować przewidziany zakres eksploatacji, w tym uzasadnione górne i dolne granice eksploatacyjne.

W instalacjach ze sterowaniem zautomatyzowanym do istotnych zakresów kontroli należą zarządzanie recepturami, tryby pracy, przebiegi procesu, komunikaty obsługowe, raportowanie serii (Batch Reporting), role użytkowników i interfejsy. Systemy skomputeryzowane GxP muszą być oceniane w sposób oparty na ryzyku. GAMP 5 opisuje w tym celu podejście, które zapewnia, że systemy skomputeryzowane są skuteczne, o wysokiej jakości, odpowiednie do przewidzianego celu oraz zgodne z przepisami.

W przypadku elektronicznych danych istotnych dla GMP należy uwzględnić uprawnienia użytkowników, tworzenie kopii zapasowych danych, możliwość odtworzenia oraz ścieżki audytu (Audit Trail). Ścieżka audytu ma w sposób możliwy do prześledzenia rejestrować zmiany i usunięcia danych istotnych dla GMP. Powód zmian lub usunięć musi być udokumentowany. Dane ścieżki audytu muszą być dostępne, czytelne i regularnie sprawdzalne.

W instalacjach z CIP lub SIP do OQ należą funkcje czyszczenia i sterylizacji. Weryfikowane są na przykład przebiegi programów, czas, temperatura, ciśnienie, przepływ, stężenie, przełączanie zaworów oraz sterowanie komponentami czyszczącymi. Testy ryboflawinowe mogą uwidocznić zwilżenie powierzchni wewnętrznych. Są one przydatnym narzędziem, nie zastępują jednak walidacji czyszczenia odniesionej do konkretnego produktu.

Kwalifikacja wydajnościowa

Kwalifikacja wydajnościowa (PQ) potwierdza, że instalacja mieszająca z przewidzianym produktem lub uzasadnionym materiałem zastępczym dostarcza w warunkach zbliżonych do produkcyjnych powtarzalne wyniki zgodne ze specyfikacją. Następuje ona po pomyślnie zakończonych IQ i OQ. Plan PQ opisuje produkt, recepturę, parametry procesu, ilości wsadu, wielkości serii, plan pobierania próbek, metody analityczne, kryteria akceptacji i odpowiedzialności. PQ powinna obejmować warunki pokrywające przewidziany górny i dolny zakres eksploatacji.

W farmaceutycznych instalacjach mieszających centrum uwagi stanowi często jednorodność. Pobieranie próbek odbywa się w z góry określonych miejscach i momentach czasu. Zależnie od produktu oceniane są zawartość substancji czynnej, jednolitość zawartości, wilgotność, rozkład wielkości cząstek, gęstość, sypkość, lepkość lub cechy mikrobiologiczne. Elementem PQ mogą być również minimalne i maksymalne ilości wsadu, krytyczne czasy mieszania oraz inne merytorycznie uzasadnione warunki skrajne (worst case).

Liczba wymaganych serii PQ nie jest ustalona ogólnie. Liczba i dobór prób muszą być uzasadnione wiedzą procesową, analizą ryzyka i rozważaniami statystycznymi. Dokumentowane są protokoły serii, wyniki analiz, oceny trendów, odchylenia, analizy przyczyn źródłowych oraz w razie potrzeby działania CAPA. Raport końcowy podsumowuje wyniki i zawiera merytoryczną ocenę, czy instalacja nadaje się do przewidzianej eksploatacji rutynowej.

Walidacja czyszczenia może być częścią kwalifikacji wydajnościowej lub odrębnym pakietem walidacyjnym. Obejmuje ona określone wartości graniczne, reprezentatywne miejsca pobierania próbek oraz odpowiednie metody analityczne. Zależnie od produktu i ryzyka stosowane są próbki powierzchniowe (swab), próbki popłuczynowe (rinse), analizy TOC, analityka pozostałości specyficzna dla produktu lub badania mikrobiologiczne. Dowody muszą potwierdzać, że pozostałości produktu i środków czyszczących oraz istotne obciążenia mikrobiologiczne nie przekraczają ustalonych wartości granicznych.

Dokumentacja uzupełniająca

Protokoły FAT i SAT mogą być wykorzystane, po ocenie opartej na ryzyku, do IQ i OQ. Test odbioru fabrycznego (FAT) przeprowadzany jest u dostawcy i potwierdza uzgodnione wymagania mechaniczne, funkcjonalne i związane ze sterowaniem przed wysyłką. Test odbioru na miejscu instalacji (SAT) odbywa się po instalacji w siedzibie operatora i sprawdza w szczególności stan po transporcie, podłączenia, interfejsy oraz funkcje w rzeczywistych warunkach eksploatacji.

Uzupełniająco wymagane są dokumentacja kontroli zmian (Change Control), raporty odchyleń, plany konserwacji, plany kalibracji, plany rekwalifikacji oraz standardowe procedury operacyjne. Dowody szkoleń dla obsługi, utrzymania ruchu i zapewnienia jakości potwierdzają, że instalacja jest eksploatowana, czyszczona, konserwowana i nadzorowana wyłącznie przez wykwalifikowany personel.

Dokumentacja kwalifikacyjna może być sporządzana wielojęzycznie, jeżeli jest to konieczne ze względu na międzynarodowe lokalizacje, łańcuchy dostaw lub inspekcje. Szczególnie ważny jest jednak nie sam język, lecz jednoznaczna kontrola wersji, formalne zatwierdzenie, możliwa do prześledzenia archiwizacja oraz stała dostępność dokumentacji podczas audytów i inspekcji.

Podejście oparte na ryzyku zapobiega zarówno niedostatecznej dokumentacji, jak i niepotrzebnemu nakładowi dokumentacyjnemu. Krytyczne elementy konstrukcyjne i funkcje mające bezpośredni wpływ na jakość produktu, bezpieczeństwo pacjenta lub integralność danych otrzymują pogłębiony zakres kontroli i dokumentacji. Komponenty standardowe o niskim ryzyku mogą być traktowane w sposób odpowiednio uproszczony, o ile uzasadnienie zostało udokumentowane. Wczesne uzgodnienie między operatorem, zapewnieniem jakości, walidacją, działem inżynieryjnym a dostawcą instalacji zmniejsza późniejsze dodatkowe wymagania i ułatwia przejście instalacji mieszającej do zgodnej z GMP eksploatacji rutynowej.