Nell'ambito regolato GMP, gli impianti di miscelazione farmaceutici devono essere documentati e qualificati in modo tale che la loro idoneità per l'uso previsto sia dimostrata in modo tracciabile. Ciò riguarda ad esempio i miscelatori per solidi, i miscelatori a container, gli essiccatori-miscelatori sottovuoto, gli agglomeratori, gli omogeneizzatori, i reattori e i container di processo mobili. La qualifica comprende di norma le fasi Design Qualification, qualifica di installazione, qualifica operativa e qualifica delle prestazioni.

La documentazione necessaria a tale scopo non costituisce un elenco standard rigido. La sua estensione dipende da una valutazione del rischio documentata. Sono determinanti, tra l'altro, il tipo di prodotto, la forma farmaceutica, l'impatto sugli attributi critici di qualità, il grado di automazione, i materiali a contatto con il prodotto, la strategia di pulizia, la protezione dalle esplosioni, il containment e i requisiti relativi ai dati elettronici. Il master plan di validazione deve definire strategia, responsabilità, formati dei documenti, pianificazione temporale, Change Control e i sistemi da qualificare. Per ogni attività di qualifica sono necessari protocolli scritti e approvati, con fasi di verifica critiche e criteri di accettazione. I risultati vengono valutati in rapporti finali, comprese le deviazioni, le motivazioni e le azioni correttive necessarie.

Design Qualification

La Design Qualification documenta che il design dell'impianto pianificato soddisfa i requisiti della User Requirement Specification. La User Requirement Specification descrive le aspettative del gestore riguardo al processo e all'impianto. Tra queste rientrano ad esempio il volume di miscelazione, il grado di riempimento, la qualità di miscelazione, i materiali a contatto con il prodotto, i campi di temperatura e pressione, l'esercizio sottovuoto, la pulizia, la sterilizzazione, la facilità d'uso, il containment, le interfacce e la rilevazione dei dati.

Alla Design Qualification appartengono di norma una specifica funzionale e una specifica di progettazione. La specifica funzionale descrive come l'impianto debba soddisfare i requisiti del gestore. La specifica di progettazione concretizza l'esecuzione tecnica, ad esempio l'organo miscelante, l'azionamento, le guarnizioni, la sensoristica, le valvole, i circuiti di riscaldamento e raffreddamento, la tecnica del vuoto, il concetto CIP o SIP, l'automazione e i dispositivi di sicurezza.

Documenti DQ importanti sono inoltre gli schemi P&ID, i layout e i piani di installazione, gli elenchi dei componenti, i calcoli per recipienti in pressione o per la statica, i concetti di sicurezza, la documentazione relativa alla protezione dalle esplosioni e un'analisi dei rischi documentata. Un'analisi dei rischi può basarsi ad esempio su FMEA, HACCP o metodi comparabili. Essa identifica elementi costruttivi critici, parametri di processo critici e possibili impatti sulla qualità del prodotto, sulla sicurezza del paziente e sull'integrità dei dati.

Una matrice di tracciabilità collega i requisiti della User Requirement Specification con le caratteristiche costruttive, le analisi dei rischi, i casi di prova e i risultati di IQ, OQ e PQ. Essa crea un'evidenza tracciabile del fatto che ogni requisito rilevante è stato verificato. I certificati dei materiali per le parti a contatto con il prodotto, i requisiti sulle superfici, i concetti di saldatura e i requisiti per gli elastomeri dovrebbero essere già specificati in questa fase.

Qualifica di installazione

La qualifica di installazione dimostra che l'impianto fornito è stato installato in modo completo, corretto e conforme alle specifiche approvate. Il protocollo IQ contiene punti di verifica, criteri di accettazione, risultati delle verifiche, deviazioni, azioni correttive e approvazioni formali.

Documenti IQ tipici sono i disegni as-built aggiornati, i piani di installazione, gli schemi P&ID, gli isometrici, gli schemi elettrici, i piani dei morsetti, i quadri di collegamento, le distinte base e gli elenchi dei componenti. I componenti dell'impianto devono essere identificabili in modo univoco tramite targhette, numeri di serie, luoghi di installazione ed eventuali marcature di taratura.

Per i componenti a contatto con il prodotto vengono di norma forniti certificati dei materiali secondo EN 10204, spesso nell'esecuzione 3.1, nonché indicazioni sui materiali. A seconda dell'applicazione sono necessarie evidenze relative a rugosità superficiale, passivazione, elettrolucidatura o elastomeri a contatto con il prodotto. Per i componenti saldati, la documentazione comprende istruzioni di saldatura, qualifiche dei saldatori, prove sui procedimenti di saldatura, elenchi dei cordoni di saldatura e verbali di collaudo. Per sistemi tubati fissi possono inoltre essere utili evidenze di endoscopia o boroscopia.

La IQ verifica inoltre l'infrastruttura tecnica. Ne fanno parte l'alimentazione elettrica, la messa a terra, l'aria compressa, i gas puri, il vapore, i fluidi di riscaldamento e raffreddamento, il vuoto, l'acqua purificata, l'aria di scarico e l'aspirazione. Anche la strumentazione installata viene confrontata con disegni, specifiche e documentazione del costruttore. Devono essere disponibili certificati di taratura per tutti i sensori e gli strumenti di misura rilevanti per la qualità. Tra questi rientrano ad esempio temperatura, pressione, vuoto, velocità di rotazione, coppia, tempo, portata, massa e livello di riempimento. L'EU GMP Annex 15 indica espressamente la verifica di installazione, tubazioni, fluidi di servizio, strumentazione, taratura, documentazione del costruttore e materiali come componenti della IQ.

Alla IQ di un impianto di miscelazione automatizzato appartiene anche la verifica della base software tecnica. Vengono documentati la configurazione hardware, le versioni di PLC, l'interfaccia operatore, la gestione delle ricette, le interfacce, il firmware e l'infrastruttura di rete. Vengono inoltre archiviati manuali d'uso, piani di manutenzione, elenchi dei ricambi, documentazione CE e le relative dichiarazioni di conformità.

Qualifica operativa

La qualifica operativa dimostra che l'impianto di miscelazione funziona in modo sicuro e riproducibile entro i limiti operativi specificati. Il protocollo OQ contiene i casi di prova, le fasi di verifica, i valori nominali, i valori limite, i criteri di accettazione e la valutazione dei risultati. La OQ segue una IQ conclusa con esito positivo.

I test funzionali tipici riguardano l'organo miscelante, il comportamento di avvio e arresto, i campi di velocità di rotazione, il senso di rotazione, la coppia, i punti di dosaggio, lo svuotamento del prodotto, la regolazione della temperatura, il comportamento in pressione e sottovuoto, nonché i circuiti di riscaldamento e raffreddamento. Vengono inoltre testati allarmi, interblocchi, funzioni di arresto di emergenza, monitoraggio del coperchio, segnalazioni di valori limite e funzioni di protezione. La OQ dovrebbe coprire il campo operativo previsto, compresi i limiti operativi superiore e inferiore motivati.

Negli impianti con controllo automatizzato, la gestione delle ricette, le modalità operative, le sequenze di processo, i messaggi operatore, il reporting di lotto, i ruoli utente e le interfacce rientrano tra gli ambiti di verifica rilevanti. I sistemi GxP computerizzati devono essere valutati su base di rischio. Il GAMP 5 descrive a tale scopo un approccio che garantisce che i sistemi computerizzati siano efficaci, di elevata qualità, idonei allo scopo previsto e conformi alla normativa.

Per i dati elettronici rilevanti ai fini GMP devono essere considerati diritti utente, backup dei dati, ripristinabilità e audit trail. Un audit trail deve registrare in modo tracciabile le modifiche e le cancellazioni dei dati rilevanti ai fini GMP. Il motivo delle modifiche o delle cancellazioni deve essere documentato. I dati dell'audit trail devono essere disponibili, leggibili e verificabili con regolarità.

Negli impianti con CIP o SIP, le funzioni di pulizia e sterilizzazione rientrano nella OQ. Vengono verificati ad esempio gli svolgimenti dei programmi, il tempo, la temperatura, la pressione, la portata, la concentrazione, le commutazioni delle valvole e l'azionamento dei componenti di pulizia. I test alla riboflavina possono rendere visibile la bagnatura delle superfici interne. Sono un ausilio utile, ma non sostituiscono una convalida di pulizia specifica per il prodotto.

Qualifica delle prestazioni

La qualifica delle prestazioni dimostra che l'impianto di miscelazione, con il prodotto previsto o con un materiale sostitutivo motivato, fornisce in modo riproducibile risultati conformi alle specifiche in condizioni prossime alla produzione. Segue una IQ e una OQ concluse con esito positivo. Il piano PQ descrive prodotto, ricetta, parametri di processo, quantità di riempimento, dimensioni dei lotti, piano di campionamento, metodi analitici, criteri di accettazione e responsabilità. La PQ dovrebbe comprendere condizioni che coprano il campo operativo previsto superiore e inferiore.

Negli impianti di miscelazione farmaceutici, l'attenzione è spesso rivolta all'omogeneità. Il campionamento avviene in posizioni e momenti stabiliti in anticipo. A seconda del prodotto vengono valutati il contenuto del principio attivo, l'uniformità di contenuto, l'umidità, la distribuzione granulometrica, la densità, la scorrevolezza, la viscosità o le caratteristiche microbiologiche. Anche le quantità di riempimento minime e massime, i tempi di miscelazione critici e altre condizioni worst case motivate dal punto di vista tecnico possono far parte della PQ.

Il numero di lotti PQ richiesti non è definito in modo generale. Il numero e la scelta delle prove devono essere motivati dalla conoscenza di processo, dall'analisi dei rischi e da considerazioni statistiche. Vengono documentati i protocolli di lotto, i risultati analitici, le valutazioni di trend, le deviazioni, le analisi delle cause ed eventuali azioni CAPA. Il rapporto finale riassume i risultati e contiene la valutazione tecnica sull'idoneità dell'impianto per l'esercizio di routine previsto.

La convalida di pulizia può essere parte della qualifica delle prestazioni oppure un pacchetto di convalida autonomo. Essa comprende valori limite definiti, punti di campionamento rappresentativi e metodi analitici idonei. A seconda del prodotto e del rischio si utilizzano campioni da tampone, campioni di risciacquo, analisi TOC, analisi dei residui specifiche per il prodotto o esami microbiologici. Le evidenze devono dimostrare che i residui di prodotto e di agenti di pulizia, nonché le contaminazioni microbiche rilevanti, non superano i valori limite stabiliti.

Documentazione integrativa

I protocolli FAT e SAT possono essere utilizzati per la IQ e la OQ dopo una valutazione basata sul rischio. Il Factory Acceptance Test viene eseguito presso il fornitore e conferma, prima della consegna, i requisiti meccanici, funzionali e di controllo concordati. Il Site Acceptance Test avviene dopo l'installazione presso la sede del gestore e verifica in particolare lo stato di trasporto, i collegamenti, le interfacce e le funzioni nelle condizioni reali di impiego.

Sono inoltre necessari documenti di Change Control, rapporti di deviazione, piani di manutenzione, piani di taratura, piani di riqualifica e procedure operative standard. Le evidenze di formazione per l'esercizio, la manutenzione e l'assicurazione qualità dimostrano che l'impianto viene gestito, pulito, mantenuto e monitorato solo da personale qualificato.

La documentazione di qualifica può essere redatta in più lingue, se ciò è necessario per sedi internazionali, catene di fornitura o ispezioni. Particolarmente importante non è tuttavia la lingua di per sé, bensì un controllo delle versioni univoco, un'approvazione formale, un'archiviazione tracciabile e la disponibilità in ogni momento della documentazione durante audit e ispezioni.

Un approccio basato sul rischio previene sia la sotto-documentazione sia un onere documentale non necessario. Gli elementi costruttivi e le funzioni critiche con impatto diretto sulla qualità del prodotto, sulla sicurezza del paziente o sull'integrità dei dati ricevono un livello di verifica e documentazione approfondito. I componenti standard a basso rischio possono essere trattati in modo adeguatamente più snello, a condizione che la motivazione sia documentata. Un allineamento tempestivo tra gestore, assicurazione qualità, validazione, engineering e fornitore dell'impianto riduce le richieste successive e facilita il passaggio dell'impianto di miscelazione all'esercizio di routine conforme GMP.