В регулируемой по GMP среде фармацевтические смесительные установки должны быть задокументированы и квалифицированы так, чтобы их пригодность для предусмотренного назначения была прослеживаемо подтверждена. Это касается, например, смесителей твёрдых веществ, контейнерных смесителей, вакуумных смесителей-сушилок, агломераторов, гомогенизаторов, реакторов и мобильных технологических контейнеров. Квалификация, как правило, включает этапы квалификации проекта (DQ), квалификации монтажа (IQ), функциональной квалификации (OQ) и квалификации производительности (PQ).

Необходимая для этого документация не образует жёсткого стандартного перечня. Её объём определяется задокументированной оценкой риска. Решающее значение имеют, в частности, вид продукта, лекарственная форма, влияние на критические показатели качества, степень автоматизации, контактирующие с продуктом материалы, стратегия очистки, взрывозащита, локализация (containment) и требования к электронным данным. Генеральный план валидации должен определять стратегию, ответственность, форматы документов, планирование по времени, управление изменениями (change control) и подлежащие квалификации системы. Для каждого мероприятия по квалификации требуются письменные и утверждённые протоколы с критическими этапами проверки и критериями приёмки. Результаты оцениваются в итоговых отчётах, включая отклонения, обоснования и необходимые корректирующие мероприятия.

Квалификация проекта (DQ)

Квалификация проекта (DQ) документирует, что запланированная конструкция установки соответствует требованиям спецификации требований пользователя. Спецификация требований пользователя описывает ожидания эксплуатирующей организации к процессу и установке. К ним относятся, например, объём смешивания, степень наполнения, качество смешивания, материалы, контактирующие с продуктом, диапазоны температуры и давления, работа под вакуумом, очистка, стерилизация, удобство обслуживания, локализация (containment), интерфейсы и регистрация данных.

К квалификации проекта, как правило, относятся функциональная спецификация и спецификация проекта (дизайна). Функциональная спецификация описывает, как установка должна выполнять требования эксплуатирующей организации. Спецификация проекта конкретизирует техническое исполнение, например мешалку, привод, уплотнения, датчики, клапаны, контуры нагрева и охлаждения, вакуумную технику, концепцию CIP или SIP, автоматизацию и защитные устройства.

Важными документами DQ являются также схемы КИПиА (P&ID), планы компоновки и расстановки оборудования, перечни компонентов, расчёты для сосудов под давлением или статики, концепции безопасности, документация по взрывозащите и задокументированный анализ рисков. Анализ рисков может основываться, например, на FMEA, HACCP или сопоставимых методах. Он выявляет критические конструктивные элементы, критические параметры процесса и потенциальное влияние на качество продукта, безопасность пациента и целостность данных.

Матрица прослеживаемости (traceability matrix) связывает требования из спецификации требований пользователя с конструктивными характеристиками, анализом рисков, тестовыми случаями и результатами IQ, OQ и PQ. Она создаёт прослеживаемое подтверждение того, что каждое значимое требование было проверено. Сертификаты материалов для контактирующих с продуктом деталей, требования к поверхностям, концепции сварки и требования к эластомерам должны быть специфицированы уже на этом этапе.

Квалификация монтажа (IQ)

Квалификация монтажа подтверждает, что поставленная установка смонтирована полностью, корректно и в соответствии с утверждёнными спецификациями. Протокол IQ содержит контрольные точки, критерии приёмки, результаты испытаний, отклонения, корректирующие мероприятия и формальные утверждения.

Типичными документами IQ являются актуальные исполнительные чертежи (as built), планы расстановки оборудования, схемы КИПиА (P&ID), изометрические схемы, электрические схемы, клеммные планы, обзоры подключений, спецификации и перечни компонентов. Компоненты установки должны быть однозначно идентифицируемы по заводским табличкам, серийным номерам, местам монтажа и, при необходимости, маркировке калибровки.

Для контактирующих с продуктом компонентов, как правило, предоставляются сертификаты материалов по EN 10204, часто в исполнении 3.1, а также сведения о материалах. В зависимости от применения требуются подтверждения по шероховатости поверхности, пассивации, электрополировке или контактирующим с продуктом эластомерам. Для сварных узлов к документации относятся инструкции по сварке, квалификации сварщиков, аттестация технологии сварки, перечни сварных швов и протоколы испытаний. Для жёстко смонтированных трубопроводных систем дополнительно могут быть целесообразны подтверждения эндоскопии или бороскопии.

IQ также проверяет техническую инфраструктуру. К ней относятся электроснабжение, заземление, сжатый воздух, особо чистые газы, пар, среды нагрева и охлаждения, вакуум, высокочистая вода, отводимый воздух и вытяжка. Установленное приборное оснащение также сверяется с чертежами, спецификациями и документацией изготовителя. Сертификаты калибровки должны иметься для всех значимых для качества датчиков и средств измерения. К ним относятся, например, температура, давление, вакуум, частота вращения, крутящий момент, время, расход, масса и уровень заполнения. EU GMP Annex 15 прямо называет проверку монтажа, трубопроводов, сред снабжения, приборного оснащения, калибровки, документации изготовителя и материалов в качестве составных частей IQ.

К IQ автоматизированной смесительной установки относится также проверка технической программной базы. Документируются конфигурация оборудования, версии ПЛК, пользовательского интерфейса, управления рецептурами, интерфейсов, встроенного программного обеспечения и сетевой инфраструктуры. Дополнительно оформляются руководства по эксплуатации, планы технического обслуживания, перечни запасных частей, документация CE и соответствующие декларации соответствия.

Функциональная квалификация (OQ)

Функциональная квалификация подтверждает, что смесительная установка безопасно и воспроизводимо функционирует в пределах специфицированных рабочих границ. Протокол OQ содержит тестовые случаи, этапы проверки, заданные значения, предельные значения, критерии приёмки и оценку результатов. OQ следует за успешно завершённой IQ.

Типичные функциональные испытания касаются мешалки, поведения при пуске и остановке, диапазонов частоты вращения, направления вращения, крутящего момента, точек дозирования, выгрузки продукта, регулирования температуры, поведения давления и вакуума, а также контуров нагрева и охлаждения. Дополнительно проверяются аварийные сигналы, блокировки, функции аварийного останова, контроль крышки, сообщения о превышении предельных значений и защитные функции. OQ должна охватывать предусмотренный рабочий диапазон, включая обоснованные верхние и нижние рабочие пределы.

Для установок с автоматизированным управлением к значимым объёмам проверки относятся управление рецептурами, режимы работы, ход процесса, сообщения оператора, отчётность по партиям (batch reporting), роли пользователей и интерфейсы. Компьютеризированные системы, значимые для GxP, должны оцениваться на основе риска. GAMP 5 описывает для этого подход, обеспечивающий эффективность, качество, пригодность для предусмотренной цели и нормативное соответствие компьютеризированных систем.

Для значимых для GMP электронных данных должны учитываться права пользователей, резервное копирование данных, возможность восстановления и аудиторские следы (audit trail). Аудиторский след должен прослеживаемо фиксировать изменения и удаления значимых для GMP данных. Причина изменений или удалений должна быть задокументирована. Данные аудиторского следа должны быть доступны, читаемы и регулярно проверяемы.

Для установок с CIP или SIP функции очистки и стерилизации относятся к OQ. Верифицируются, например, ход выполнения программ, время, температура, давление, расход, концентрация, переключение клапанов и управление компонентами очистки. Рибофлавиновые тесты могут визуализировать смачивание внутренних поверхностей. Они являются полезным вспомогательным средством, но не заменяют валидацию очистки, привязанную к конкретному продукту.

Квалификация производительности (PQ)

Квалификация производительности подтверждает, что смесительная установка с предусмотренным продуктом или обоснованным заменяющим материалом в условиях, близких к производственным, воспроизводимо даёт результаты, соответствующие спецификации. Она следует за успешно завершёнными IQ и OQ. План PQ описывает продукт, рецептуру, параметры процесса, объёмы загрузки, размеры серий, план отбора проб, методы анализа, критерии приёмки и ответственность. PQ должна охватывать условия, покрывающие верхний и нижний предусмотренный рабочий диапазон.

Для фармацевтических смесительных установок в центре внимания часто находится однородность. Отбор проб происходит в заранее определённых позициях и в определённое время. В зависимости от продукта оцениваются содержание действующего вещества, равномерность содержания, влажность, распределение частиц по размеру, плотность, текучесть, вязкость или микробиологические показатели. Также частью PQ могут быть минимальные и максимальные объёмы загрузки, критическое время смешивания и другие технически обоснованные наихудшие условия (worst case).

Число требуемых серий PQ не задаётся единообразно. Число и выбор испытаний должны быть обоснованы знанием процесса, анализом рисков и статистическими соображениями. Документируются протоколы серий, результаты анализов, оценка трендов, отклонения, анализ первопричин и при необходимости мероприятия CAPA. Итоговый отчёт обобщает результаты и содержит профессиональную оценку того, пригодна ли установка для предусмотренной рутинной эксплуатации.

Валидация очистки может быть частью квалификации производительности или самостоятельным пакетом валидации. Она охватывает определённые предельные значения, репрезентативные точки отбора проб и подходящие методы анализа. В зависимости от продукта и риска применяются протирочные пробы, промывочные пробы, анализ TOC, специфичный для продукта анализ остатков или микробиологические исследования. Подтверждения должны доказывать, что остатки продукта и моющих средств, а также значимая микробная нагрузка не превышают установленных предельных значений.

Дополнительная документация

Протоколы FAT и SAT могут после риск-ориентированной оценки использоваться для IQ и OQ. Заводское приёмочное испытание проводится у поставщика и подтверждает согласованные механические, функциональные и связанные с системой управления требования перед поставкой. Приёмочное испытание на площадке происходит после монтажа на площадке эксплуатирующей организации и проверяет, в частности, состояние после транспортировки, подключения, интерфейсы и функции в реальных условиях эксплуатации.

Дополнительно требуются документы по управлению изменениями (change control), отчёты об отклонениях, планы технического обслуживания, планы калибровки, планы реквалификации и стандартные рабочие инструкции. Подтверждения обучения для операторов, обслуживающего персонала и обеспечения качества доказывают, что установка эксплуатируется, очищается, обслуживается и контролируется только квалифицированным персоналом.

Документация по квалификации может составляться на нескольких языках, если это требуется для международных площадок, цепочек поставок или инспекций. Однако особенно важен не сам язык, а однозначный контроль версий, формальное утверждение, прослеживаемое архивирование и постоянная доступность документации во время аудитов и инспекций.

Риск-ориентированный подход предотвращает как недостаточное документирование, так и излишний объём документации. Критические конструктивные элементы и функции, оказывающие непосредственное влияние на качество продукта, безопасность пациента или целостность данных, получают углублённый объём проверки и документации. Стандартные компоненты с низким риском могут обрабатываться соответственно более компактно, если обоснование задокументировано. Раннее согласование между эксплуатирующей организацией, обеспечением качества, валидацией, инжинирингом и поставщиком установки снижает последующие дополнительные требования и облегчает перевод смесительной установки в соответствующую GMP рутинную эксплуатацию.