Dans un environnement réglementé par les BPF, les installations de mélange pharmaceutiques doivent être documentées et qualifiées de manière à démontrer de façon traçable leur aptitude à l'usage prévu. Cela concerne par exemple les mélangeurs de solides, les mélangeurs conteneurs, les sécheurs-mélangeurs sous vide, les agglomérateurs, les homogénéisateurs, les réacteurs et les conteneurs de procédé mobiles. La qualification comprend en règle générale les phases Design Qualification, qualification de l'installation, qualification opérationnelle et qualification des performances.

Les documents requis à cet effet ne constituent pas une liste standard figée. Leur étendue dépend d'une évaluation des risques documentée. Sont déterminants, entre autres, le type de produit, la forme galénique, l'influence sur les attributs qualité critiques, le degré d'automatisation, les matériaux en contact avec le produit, la stratégie de nettoyage, la protection contre les explosions, le confinement et les exigences relatives aux données électroniques. Le plan directeur de validation doit définir la stratégie, les responsabilités, les formats de documents, le calendrier, la gestion des changements (Change Control) et les systèmes à qualifier. Pour chaque activité de qualification, des protocoles écrits et approuvés, comportant les étapes de contrôle critiques et les critères d'acceptation, sont nécessaires. Les résultats sont évalués dans des rapports finaux, y compris les écarts, leurs justifications et les mesures correctives requises.

Design Qualification

La Design Qualification documente que la conception d'installation prévue répond aux exigences de la spécification des exigences utilisateur. La spécification des exigences utilisateur décrit les attentes de l'exploitant vis-à-vis du procédé et de l'installation. Cela comprend par exemple le volume de mélange, le taux de remplissage, la qualité de mélange, les matériaux en contact avec le produit, les plages de température et de pression, le fonctionnement sous vide, le nettoyage, la stérilisation, la facilité d'utilisation, le confinement, les interfaces et la saisie des données.

La Design Qualification comprend en règle générale une spécification fonctionnelle et une spécification de conception. La spécification fonctionnelle décrit comment l'installation doit répondre aux exigences de l'exploitant. La spécification de conception précise l'exécution technique, par exemple l'outil de mélange, l'entraînement, les joints, les capteurs, les vannes, les circuits de chauffage et de refroidissement, la technique du vide, le concept CIP ou SIP, l'automatisation et les dispositifs de sécurité.

D'importants documents de DQ sont en outre les schémas de procédé et d'instrumentation (P&ID), les plans d'implantation et d'agencement, les listes de composants, les calculs pour appareils sous pression ou pour la statique, les concepts de sécurité, les documents de protection contre les explosions et une analyse de risque documentée. Une analyse de risque peut par exemple se fonder sur l'AMDEC, l'HACCP ou des méthodes comparables. Elle identifie les éléments de construction critiques, les paramètres de procédé critiques et les influences potentielles sur la qualité du produit, la sécurité des patients et l'intégrité des données.

Une matrice de traçabilité relie les exigences de la spécification des exigences utilisateur aux caractéristiques de conception, aux analyses de risque, aux cas de test et aux résultats de l'IQ, de l'OQ et de la PQ. Elle constitue une preuve traçable que chaque exigence pertinente a été contrôlée. Les certificats matières pour les pièces en contact avec le produit, les exigences de surface, les concepts de soudage et les exigences relatives aux élastomères devraient déjà être spécifiés à ce stade.

Qualification de l'installation

La qualification de l'installation démontre que l'installation livrée a été installée de façon complète, correcte et conforme aux spécifications approuvées. Le protocole d'IQ contient les points de contrôle, les critères d'acceptation, les résultats de contrôle, les écarts, les mesures correctives et les approbations formelles.

Les documents d'IQ typiques sont les plans tels que construits (As Built) à jour, les plans d'implantation, les schémas de procédé et d'instrumentation, les isométries, les schémas électriques, les plans de bornes, les synopsis de raccordement, les nomenclatures et les listes de composants. Les composants de l'installation doivent être clairement identifiables au moyen de plaques signalétiques, de numéros de série, d'emplacements de montage et, le cas échéant, de marquages d'étalonnage.

Pour les composants en contact avec le produit, des certificats matières selon l'EN 10204, souvent dans l'exécution 3.1, ainsi que des indications sur les matériaux sont généralement fournis. Selon l'application, des preuves relatives à la rugosité de surface, à la passivation, à l'électropolissage ou aux élastomères en contact avec le produit sont nécessaires. Pour les composants soudés, les instructions de soudage, les qualifications des soudeurs, les épreuves de qualification de mode opératoire de soudage, les listes de soudures et les procès-verbaux de contrôle font partie de la documentation. Pour les systèmes tuyautés de façon fixe, des preuves par endoscopie ou boroscopie peuvent en outre être utiles.

L'IQ contrôle également l'infrastructure technique. Cela comprend l'alimentation électrique, la mise à la terre, l'air comprimé, les gaz ultra-purs, la vapeur, les fluides de chauffage et de refroidissement, le vide, l'eau ultra-pure, l'air évacué et l'aspiration. L'instrumentation installée est également comparée aux plans, aux spécifications et aux documents du fabricant. Des certificats d'étalonnage doivent être disponibles pour tous les capteurs et instruments de mesure pertinents pour la qualité. Cela comprend par exemple la température, la pression, le vide, la vitesse de rotation, le couple, le temps, le débit, la masse et le niveau de remplissage. L'Annexe 15 des BPF de l'UE mentionne explicitement le contrôle de l'installation, des tuyauteries, des fluides d'alimentation, de l'instrumentation, de l'étalonnage, des documents du fabricant et des matériaux comme éléments constitutifs de l'IQ.

L'IQ d'une installation de mélange automatisée comprend également le contrôle de la base logicielle technique. Sont documentés la configuration matérielle, les états de version de l'automate, de l'interface opérateur, de la gestion des recettes, des interfaces, du firmware et de l'infrastructure réseau. Sont en outre archivés les modes d'emploi, les plans de maintenance, les listes de pièces de rechange, les documents CE et les déclarations de conformité pertinentes.

Qualification opérationnelle

La qualification opérationnelle démontre que l'installation de mélange fonctionne de façon sûre et reproductible dans les limites de fonctionnement spécifiées. Le protocole d'OQ contient les cas de test, les étapes de contrôle, les valeurs de consigne, les valeurs limites, les critères d'acceptation et l'évaluation des résultats. L'OQ suit une IQ achevée avec succès.

Les essais fonctionnels typiques portent sur l'outil de mélange, le comportement au démarrage et à l'arrêt, les plages de vitesse de rotation, le sens de rotation, le couple, les points de dosage, la vidange du produit, la régulation de la température, le comportement en pression et sous vide ainsi que les circuits de chauffage et de refroidissement. Sont en outre testés les alarmes, les verrouillages, les fonctions d'arrêt d'urgence, les surveillances de couvercle, les messages de dépassement de seuil et les fonctions de protection. L'OQ devrait couvrir le domaine de fonctionnement prévu, y compris les limites de fonctionnement supérieures et inférieures justifiées.

Pour les installations à commande automatisée, la gestion des recettes, les modes de fonctionnement, les déroulements de procédé, les messages opérateur, le reporting de charge, les rôles utilisateurs et les interfaces font partie des étendues de contrôle pertinentes. Les systèmes informatisés GxP doivent être évalués sur une base de risque. Le GAMP 5 décrit à cet effet une approche garantissant que les systèmes informatisés sont efficaces, de haute qualité, adaptés à l'usage prévu et conformes à la réglementation.

Pour les données électroniques pertinentes pour les BPF, les droits d'utilisateur, la sauvegarde des données, la capacité de restauration et les pistes d'audit doivent être pris en compte. Une piste d'audit doit enregistrer de façon traçable les modifications et suppressions de données pertinentes pour les BPF. Le motif des modifications ou suppressions doit être documenté. Les données de piste d'audit doivent être disponibles, lisibles et vérifiables régulièrement.

Pour les installations avec CIP ou SIP, les fonctions de nettoyage et de stérilisation font partie de l'OQ. Sont vérifiés par exemple les déroulements de programme, le temps, la température, la pression, le débit, la concentration, les commutations de vannes et le pilotage des composants de nettoyage. Les tests à la riboflavine peuvent rendre visible le mouillage des surfaces intérieures. Ils constituent un outil utile, mais ne remplacent pas une validation de nettoyage spécifique au produit.

Qualification des performances

La qualification des performances démontre que l'installation de mélange fournit, avec le produit prévu ou une matière de substitution justifiée, dans des conditions proches de la production, des résultats reproductibles conformes aux spécifications. Elle suit une IQ et une OQ achevées avec succès. Le plan de PQ décrit le produit, la recette, les paramètres de procédé, les quantités de remplissage, les tailles de charge, le plan d'échantillonnage, les méthodes d'analyse, les critères d'acceptation et les responsabilités. La PQ doit inclure des conditions couvrant les limites de fonctionnement supérieures et inférieures prévues.

Pour les installations de mélange pharmaceutiques, l'accent est souvent mis sur l'homogénéité. L'échantillonnage a lieu à des positions et des moments définis au préalable. Selon le produit, la teneur en substance active, l'uniformité de teneur, l'humidité, la distribution granulométrique, la densité, la coulabilité, la viscosité ou des caractéristiques microbiologiques sont évaluées. Les quantités de remplissage minimales et maximales, les temps de mélange critiques et d'autres conditions Worst Case techniquement justifiées peuvent également faire partie de la PQ.

Le nombre de charges de PQ requises n'est pas fixé de manière générale. Le nombre et le choix des essais doivent être justifiés par la connaissance du procédé, l'analyse de risque et des considérations statistiques. Sont documentés les protocoles de charge, les résultats d'analyse, les évaluations de tendance, les écarts, les analyses de causes et, le cas échéant, les mesures CAPA. Le rapport final résume les résultats et contient l'évaluation technique indiquant si l'installation convient à l'exploitation de routine prévue.

La validation du nettoyage peut faire partie de la qualification des performances ou constituer un dossier de validation autonome. Elle comprend des valeurs limites définies, des points de prélèvement représentatifs et des méthodes d'analyse appropriées. Selon le produit et le risque, des prélèvements par écouvillon, des prélèvements de rinçage, des analyses TOC, une analyse des résidus spécifique au produit ou des examens microbiologiques sont mis en œuvre. Les preuves doivent démontrer que les résidus de produit et d'agents de nettoyage ainsi que les charges microbiennes pertinentes ne dépassent pas les valeurs limites fixées.

Documentation complémentaire

Les protocoles de FAT et de SAT peuvent être utilisés pour l'IQ et l'OQ après une évaluation basée sur le risque. Le Factory Acceptance Test est réalisé chez le fournisseur et confirme les exigences mécaniques, fonctionnelles et de commande convenues avant la livraison. Le Site Acceptance Test a lieu après l'installation sur le site de l'exploitant et contrôle en particulier l'état après transport, les raccordements, les interfaces et les fonctions dans les conditions d'utilisation réelles.

Sont en outre nécessaires des documents de gestion des changements (Change Control), des rapports d'écart, des plans de maintenance, des plans d'étalonnage, des plans de requalification et des modes opératoires normalisés. Les preuves de formation pour l'exploitation, la maintenance et l'assurance qualité attestent que l'installation n'est exploitée, nettoyée, entretenue et surveillée que par du personnel qualifié.

Les documents de qualification peuvent être établis en plusieurs langues lorsque cela est nécessaire pour des sites internationaux, des chaînes d'approvisionnement ou des inspections. Ce qui importe particulièrement n'est toutefois pas la langue en elle-même, mais un contrôle de version clair, une approbation formelle, un archivage traçable et la disponibilité des documents à tout moment lors des audits et des inspections.

Une approche basée sur le risque évite à la fois la sous-documentation et un effort de documentation inutile. Les éléments de construction et les fonctions critiques ayant une influence directe sur la qualité du produit, la sécurité des patients ou l'intégrité des données font l'objet d'une étendue de contrôle et de documentation approfondie. Les composants standard à faible risque peuvent être traités de façon appropriée plus allégée, à condition que la justification soit documentée. Une concertation précoce entre l'exploitant, l'assurance qualité, la validation, l'ingénierie et le fournisseur de l'installation réduit les demandes ultérieures et facilite le transfert de l'installation de mélange vers une exploitation de routine conforme aux BPF.