Welche Dokumentationen werden für IQ/OQ/PQ bei pharmazeutischen Mischanlagen benötigt?
Die Qualifizierung pharmazeutischer Mischanlagen erfordert eine vollständige, nachvollziehbare und freigegebene Dokumentation. Sie belegt, dass die Anlage entsprechend den festgelegten Anforderungen geplant, konstruiert, installiert, geprüft und betrieben wird. Außerdem muss nachgewiesen werden, dass die Mischanlage im vorgesehenen Einsatzbereich reproduzierbare Ergebnisse liefert.
Der erforderliche Umfang richtet sich nach dem Risiko. Entscheidend sind unter anderem Produkt und Darreichungsform, Einfluss auf kritische Qualitätsattribute, Automatisierungsgrad, Reinigungsstrategie, Datenintegrität und regulatorische Anforderungen. Die Struktur orientiert sich häufig an EU GMP Annex 15 für Qualifizierung und Validierung sowie an EU GMP Annex 11 für computergestützte Systeme.
Übergreifende Dokumente
Den Ausgangspunkt bildet die User Requirement Specification. Sie beschreibt alle Anforderungen an die Mischanlage, beispielsweise Produktkontaktmaterialien, Oberflächenqualität, Volumen, Füllgradbereiche, Mischzeit, Homogenität, Temperatur, Druck, Vakuum, Reinigbarkeit, Containment, Explosionsschutz, Schnittstellen, Steuerung und elektronische Datenerfassung.
Ein Validierungsmasterplan oder projektspezifischer Qualifizierungsplan definiert Strategie, Umfang, Rollen, Verantwortlichkeiten, Freigaben und Zeitabläufe. Eine Risikoanalyse identifiziert kritische Funktionen, Komponenten und Prozessparameter. Geeignete Methoden sind beispielsweise Fehler Möglichkeits und Einfluss Analyse, HACCP oder risikobasierte Bewertungen nach ICH Q9.
Ergänzend werden Funktions und Designspezifikationen erstellt. Die Design Qualification dokumentiert, dass die Anlagenkonstruktion die Anforderungen aus der User Requirement Specification erfüllt. Eine Traceability Matrix verknüpft Anforderungen, Risiken, Konstruktion, Testfälle, Ergebnisse und Freigaben.
Factory Acceptance Tests und Site Acceptance Tests können für die Qualifizierung verwendet werden, wenn sie vorab geplant, mit eindeutigen Akzeptanzkriterien dokumentiert und risikobasiert bewertet sind. Voraussetzung ist, dass Transport und Installation die bereits nachgewiesenen Funktionen nicht wesentlich beeinflussen.
Dokumentation für IQ
Die Installationsqualifizierung bestätigt, dass die Mischanlage entsprechend den genehmigten Zeichnungen, Spezifikationen und Herstellerangaben installiert wurde. Das IQ Protokoll enthält Prüfpunkte, Akzeptanzkriterien, Ergebnisse, Abweichungen und Freigaben.
Typische Nachweise sind As Built Zeichnungen, Aufstellungspläne, R und I Fließbilder, elektrische Schaltpläne, Anschlussübersichten, Stücklisten und Komponentenkennzeichnungen. Für produktberührende Teile werden üblicherweise Materialzeugnisse, Angaben zu Oberflächen, Rauheitsprotokolle, Passivierungsnachweise und Schweißdokumentationen benötigt.
Zur IQ gehören auch Nachweise zu den Versorgungssystemen, etwa Strom, Druckluft, Reinstgase, Dampf, Heiz und Kühlmedien, Vakuum und Reinstwasser. Kalibrierzertifikate müssen für alle qualitätsrelevanten Messstellen vorliegen, beispielsweise für Temperatur, Druck, Vakuum, Drehzahl, Drehmoment, Zeit, Durchfluss und Füllstand. EU GMP Annex 15 nennt unter anderem Installation, Versorgungsmedien, Instrumentierung, Herstellerunterlagen, Kalibrierung und Werkstoffe als Inhalte der Installationsqualifizierung.
Bei automatisierten Mischanlagen umfasst die IQ zusätzlich Versionsstände von SPS, Bedienoberfläche, Rezepturverwaltung, Schnittstellen und Konfigurationen. Benutzerrechte, Datensicherung, Wiederherstellbarkeit und Änderungsmanagement müssen für GMP relevante Systeme bewertet werden.
Dokumentation für OQ
Die Funktionsqualifizierung belegt, dass die Anlage im definierten Betriebsbereich sicher und reproduzierbar arbeitet. Das OQ Protokoll beschreibt Testfälle, Prüfschritte, Sollwerte, Grenzwerte und Akzeptanzkriterien.
Geprüft werden beispielsweise Mischwerk, Drehzahl, Drehrichtung, Drehmoment, Temperatur, Druck, Vakuum, Dosierung, Ventile, Entleerung und relevante Sicherheitseinrichtungen. Auch Alarmmeldungen, Verriegelungen, Not Halt Funktionen und Schutzfunktionen müssen getestet werden. Die Tests sollten obere und untere Betriebsgrenzen sowie begründete Worst Case Bedingungen abdecken.
Für die Steuerung werden Automatik und Handbetrieb, Rezepturabläufe, Bedienmeldungen, Benutzerrollen und Schnittstellen geprüft. Bei GMP relevanten elektronischen Daten sind Audit Trails für risikorelevante Änderungen und Löschungen vorzusehen. Sie müssen nachvollziehbar machen, wer welche Änderung wann vorgenommen hat.
Bei CIP oder SIP Anlagen umfasst die OQ auch die Verifizierung von Reinigungs oder Sterilisationsprogrammen. Dazu gehören Zeit, Temperatur, Druck, Durchfluss, Konzentration und die korrekte Ansteuerung der Komponenten. Ein Riboflavin Test kann die Benetzung von Innenflächen sichtbar machen, ersetzt aber keine produktbezogene Reinigungsvalidierung.
Dokumentation für PQ
Die Leistungsqualifizierung belegt, dass die Anlage mit dem vorgesehenen Produkt unter Routinebedingungen zuverlässig spezifikationskonforme Ergebnisse liefert. Der PQ Plan beschreibt Produkt, Rezeptur, Prozessparameter, Füllmengen, Probenahme, Analysenmethoden und Akzeptanzkriterien.
Bei Mischanlagen steht meist die Homogenität im Mittelpunkt. Proben werden an definierten Stellen und Zeitpunkten gezogen und auf relevante Qualitätsparameter untersucht. Dazu können Wirkstoffgehalt, Gehaltsgleichförmigkeit, Feuchte, Partikelgrößenverteilung, Dichte, Fließfähigkeit, Viskosität oder mikrobiologische Merkmale zählen. Häufig werden auch minimale und maximale Füllmengen sowie kritische Mischzeiten betrachtet.
Eine feste Zahl erfolgreicher PQ Chargen ist regulatorisch nicht allgemein vorgeschrieben. Drei aufeinanderfolgende Chargen sind ein verbreiteter Praxisansatz, müssen aber durch Prozesswissen und eine dokumentierte Risikobewertung begründet werden. Die FDA verfolgt einen Lebenszyklusansatz und schreibt keine feste Anzahl von Validierungschargen vor.
Zur PQ kann auch die Reinigungsvalidierung gehören. Sie umfasst Grenzwerte, Probenahmestellen und geeignete Analysenmethoden für Produktreste, Reinigungsmittel und gegebenenfalls mikrobiologische Verunreinigungen. Der PQ Abschlussbericht bewertet Ergebnisse, Abweichungen, Korrekturmaßnahmen und die Erfüllung aller Akzeptanzkriterien.
Laufende Dokumentation
Der qualifizierte Zustand muss durch Wartung, Inspektion, Kalibrierung, Reinigung, Schulung und Änderungsmanagement erhalten bleiben. Standardarbeitsanweisungen regeln Betrieb, Reinigung, Probenahme, Störungsmanagement, Datenprüfung und Wartung.
Änderungen an Mischwerk, Dichtungen, Messstellen, Steuerungssoftware, Rezepturen, Reinigungsprogrammen oder Betriebsgrenzen müssen über Change Control bewertet werden. Abhängig vom Risiko können Teilprüfungen, Requalifizierung oder eine erneute Leistungsqualifizierung notwendig sein. Dokumentierte Schulungsnachweise für Bedienung, Instandhaltung und Qualitätssicherung sind ebenfalls dauerhaft erforderlich.
So unterstützt amixon® FAT und SAT sowie die Qualifizierung von Pharma Mischanlagen
amixon® entwickelt kundenspezifische Mischanlagen, Agglomeratoren, Vakuum Mischtrockner und Synthesereaktoren auf Grundlage der User Requirement Specification des Betreibers. Jede Anlage wird im Werk Paderborn gefertigt. Damit lassen sich Anforderungen, Konstruktion, Fertigung und technische Dokumentation über den gesamten Projektverlauf miteinander verknüpfen.
Je nach vereinbartem Lieferumfang stellt amixon® qualifizierungsrelevante Unterlagen bereit. Dazu gehören beispielsweise technische Zeichnungen, Stücklisten, Werkstoffzeugnisse für produktberührende Komponenten, Angaben zu Oberflächen, Schweißdokumentationen, Betriebsanleitungen, Wartungsunterlagen und Prüfprotokolle. Diese Dokumente können vom Betreiber für die eigene Traceability Matrix sowie für IQ und OQ Unterlagen genutzt werden.
amixon® unterstützt bei der Design Qualification, Installationsqualifizierung und Funktionsqualifizierung. Dokumentation und Ausführung können auf die Anforderungen von EU GMP und FDA 21 CFR Part 11 abgestimmt werden. Die Einbindung der Mischanlage erfolgt dabei entlang des Validierungskonzepts des Betreibers von der User Requirement Specification bis zur Inbetriebnahme. Die konkrete Verantwortung für Freigaben, GMP Bewertung und den Validierungsumfang bleibt beim Betreiber.
Der Factory Acceptance Test findet am fertig montierten Apparat im Werk Paderborn statt. Grundlage sind die vereinbarten Prüfpunkte aus der User Requirement Specification, den technischen Spezifikationen und dem abgestimmten Prüfplan. Dabei können mechanische Funktionen, Steuerungsabläufe, Sicherheitsfunktionen und projektspezifische Anforderungen geprüft und dokumentiert werden.
Nach Installation beim Betreiber kann amixon® die Montage sowie den Site Acceptance Test begleiten. Der SAT prüft, ob die Anlage unter den realen Bedingungen am Einsatzort korrekt installiert ist und die vereinbarten Funktionen erfüllt. Dokumentierte Ergebnisse aus FAT und SAT können als technische Nachweise in die IQ und OQ des Betreibers einfließen. Die Leistungsqualifizierung mit dem späteren Produkt und die Freigabe des Routineprozesses verantwortet der Betreiber.
Für die Vorbereitung der Leistungsqualifizierung bietet amixon® Pilotversuche mit Originalprodukt an. Im amixon® Technikum in Paderborn stehen mehr als dreißig Testanlagen in unterschiedlichen Baugrößen zur Verfügung. Zusätzlich betreibt amixon® Technika in Deutschland, den Vereinigten Staaten, China, Japan, Indien, Thailand und Südkorea. Dort lassen sich unter realistischen Füllgraden sowie vorgesehenen Temperatur und Druckbedingungen unter anderem Mischqualität, Produktschonung, Energieeintrag, Reinigbarkeit und Reproduzierbarkeit bewerten. Die dokumentierten Ergebnisse können eine fundierte Startbasis für Prozessparameter, Scale up und PQ Planung liefern.
Die hygienische Konstruktion unterstützt die Qualifizierbarkeit der Mischanlage. amixon® Mischer können mit oben gelagertem Mischwerk, fugenarm ausgeführten produktberührten Bereichen und großen Clever-Cut® Inspektionstüren konfiguriert werden. Die Inspektionstüren ermöglichen den Zugang zum Mischraum und unterstützen die visuelle Prüfung sowie die Reinigungsvalidierung. Je nach Ausführung sind WIP und CIP kompatible Reinigungskonzepte sowie Anwendungen nach GMP, EHEDG, FDA und 3 A Sanitary Standards möglich.
Bei sterilen oder besonders anspruchsvollen pharmazeutischen Anwendungen kann amixon® die Anforderungen an hygienisches Design, Reinigung und gegebenenfalls Sterilisation in die projektspezifische Auslegung einbeziehen. Die konkrete Eignung für ein Produkt, ein Reinigungsverfahren oder eine Validierungsstrategie wird anhand der User Requirement Specification, der Risikoanalyse und der vereinbarten Akzeptanzkriterien bewertet.
Neben der Dokumentation und den technischen Tests kann amixon® Schulungen für Bedien und Instandhaltungspersonal durchführen. Diese können die sichere Bedienung, Rezepturabläufe, Reinigung, Wartung, Inspektion und Störungsbehebung der gelieferten Anlage abdecken. Damit erhalten Betreiber eine auf die konkrete Mischanlage abgestimmte Grundlage für den qualifizierten und nachvollziehbaren Betrieb.