Jakie wymagania obowiązują dla projektowania zgodnego z GMP i walidowalnego czyszczenia w produkcji farmaceutycznej?
Projektowanie zgodne z GMP obejmuje higieniczne zaprojektowanie instalacji, wyposażenia i dróg procesowych, tak aby leki mogły być przez cały cykl życia powtarzalnie wytwarzane i czyszczone w wymaganej jakości. Na pierwszym planie stoi unikanie zanieczyszczeń, zanieczyszczeń krzyżowych i nisz mikrobiologicznych oraz pełna, wykazywalnie skuteczna zdolność do czyszczenia.
Projektowanie higieniczne
Jakość powierzchni
Powierzchnie mające kontakt z produktem są typowo wykonane ze stali nierdzewnej austenitycznej, na przykład 1.4404 lub 1.4435. Gładkie powierzchnie i niska chropowatość ułatwiają czyszczenie oraz zmniejszają przyleganie i tworzenie się biofilmów.
Brak stref martwych
Strefy martwe powinny być w miarę możliwości unikane, aby media procesowe i ciecze myjące mogły wszędzie wystarczająco cyrkulować. Odgałęzienia ślepe i martwe odejścia powinny być konstrukcyjnie możliwie krótkie, aby zminimalizować pozostałości produktu i wzrost mikrobiologiczny.
Geometria i zaokrąglenia
Ważne są wewnętrzne promienie, czyste przejścia i brak ostrych krawędzi, aby produkt lub media myjące się nie odkładały. Należy w miarę możliwości unikać poziomych powierzchni bez odwodnienia.
Samoopróżnianie
Rurociągi i zbiorniki powinny być wykonane tak, aby po produkcji lub czyszczeniu mogły się całkowicie opróżnić. Zdefiniowane spadki i dobre odwodnienie zmniejszają zaleganie resztek cieczy i ułatwiają czyszczenie.
Połączenia
Preferowane są połączenia higieniczne, pozbawione szczelin, na przykład rury spawane orbitalnie lub higieniczne połączenia zaciskowe (Clamp). Spoiny muszą być starannie wykonane, sprawdzone i udokumentowane.
Dobór materiałów i uszczelnień
Materiały metalowe muszą być odporne na korozję i chemicznie odpowiednie wobec produktu i mediów myjących. Elastomery i tworzywa sztuczne muszą być odpowiednie do kontaktu z żywnością lub produktami farmaceutycznymi i nie mogą w stosowanych warunkach uwalniać problematycznych substancji.
Należy również uwzględnić zachowanie migracyjne oraz odporność chemiczną na środki myjące i dezynfekujące, a w razie potrzeby na czystą parę.
Zdolność do CIP i SIP
Instalacje zgodne z GMP należy projektować tak, aby można je było czyścić i sterylizować bez demontażu.
CIP
Czyszczenie w obiegu musi niezawodnie zwilżać wszystkie powierzchnie wewnętrzne i wytwarzać wystarczająco turbulentny przepływ. Kule natryskowe lub głowice natryskowe muszą być rozmieszczone tak, aby unikać stref cienia natrysku.
SIP
Sterylizacja odbywa się typowo za pomocą nasyconej czystej pary w kontrolowanych warunkach. Odpowietrzanie, odprowadzanie kondensatu i rozkład temperatury muszą być przy tym tak opanowane, aby nie powstawały miejsca zimne.
Czas, temperatura, stężenie i mechanika muszą być dla obu procesów zdefiniowane, sterowalne i możliwe do udokumentowania.
Walidowalne czyszczenie
Czyszczenie uznaje się za walidowalne, gdy poprzez zaplanowane i udokumentowane badania zostanie wykazane, że procedura czyszczenia w sposób powtarzalny redukuje pozostałości do akceptowalnego poziomu.
Istotne wymagania to:
- jasno zdefiniowana procedura czyszczenia,
- oparte na ryzyku wartości graniczne dla pozostałości,
- odpowiednie pobieranie próbek za pomocą próbek z wymazu i z popłuczyn,
- zwalidowane metody analityczne, takie jak HPLC, TOC lub przewodność,
- rozważania Worst Case dla instalacji wieloproduktowych,
- oraz wielokrotne, zakończone powodzeniem przeprowadzenie procedury czyszczenia jako dowód powtarzalności.
Czyszczenie i walidacja czyszczenia muszą być ponadto monitorowane przez cały cykl życia instalacji i ponownie oceniane przy zmianach.
Unikanie zanieczyszczenia krzyżowego
Zanieczyszczenie krzyżowe zmniejsza się poprzez rozdzielenie dróg procesowych, higieniczną technikę zaworową, konstrukcję o niewielu strefach martwych oraz zwalidowane procedury czyszczenia. Im bardziej wrażliwy produkt i im wyższe ryzyko, tym ważniejsze stają się dodatkowe środki ochrony organizacyjnej i technicznej.
Kwalifikacja, dokumentacja i podejście oparte na ryzyku
Do zgodności z GMP należą obok projektowania także kwalifikacja i dokumentacja. Typowe są DQ, IQ, OQ i PQ, oparte na specyfikacji wymagań użytkownika i specyfikacji funkcjonalnej, a do tego Change Control, integralność danych oraz podejście oparte na ryzyku zgodnie z zarządzaniem ryzykiem jakości.
W ten sposób amixon® wspiera walidowalne czyszczenie i jego dokumentację
Konstrukcja, która umożliwia walidację
Walidacja czyszczenia jest tylko tak dobra, jak dostępność instalacji. W amixon® duże drzwi inspekcyjne Clever-Cut® z uszczelnieniem OmgaSeal® zapewniają pełny, ergonomiczny dostęp do wszystkich powierzchni mających kontakt z produktem. Jest to warunek pobierania próbek metodą swab w miejscach najbardziej krytycznych (worst case) oraz kontroli wizualnej.
Ponieważ komora mieszania i mieszadło są spawane bez szczelin i szlifowane, a mieszadło jest łożyskowane wyłącznie od góry, konstrukcyjnie nie istnieją ukryte krytyczne miejsca pobierania próbek, takie jak szczeliny, dolne przepusty wału czy strefy martwe. Zintegrowane lance myjące umożliwiają zdefiniowane, powtarzalne cykle CIP i WIP; próbki rinse można pobierać przy pozbawionym stref martwych wylocie. Opróżnianie resztkowe 99,997 % i lepiej przy produktach sypkich wyraźnie zmniejsza wyjściowe obciążenie każdego czyszczenia.
Kwalifikacja według uznanych regulacji
amixon® na życzenie współdziała przy DQ, IQ i OQ. Dokumentacja i wykonanie na życzenie są zgodne z EU-GMP i FDA 21 CFR Part 11; integracja przebiega zgodnie z koncepcją walidacji użytkownika, od URS aż po uruchomienie. Każdy aparat jest udokumentowanym egzemplarzem jednostkowym z własnej produkcji w Paderborn – świadectwa materiałowe, specyfikacje powierzchni i dokumentacja spawalnicza są dostępne w sposób kompletny.
Powtarzalny sposób prowadzenia procesu jako podstawa walidacji
Programy mieszania i czyszczenia można zapisać w sterowniku PLC; przewidziana jest integracja z systemem ERP, a skaner kodów kreskowych może zostać zintegrowany do dokumentacji w czasie rzeczywistym. Dzięki temu cykle czyszczenia są udokumentowane w odniesieniu do konkretnej partii. Wartości graniczne, analitykę, taką jak testy swab i rinse oraz wykrywanie białek, alergenów lub pomiary przewodności, a także kryteria akceptacji definiuje użytkownik. amixon® dostarcza instalację możliwą do kwalifikacji w tym zakresie i na życzenie testuje wcześniej reżimy czyszczenia w centrum prób z produktem oryginalnym.
Szczególnie odpowiednie dla zastosowań farmaceutycznych
Dla zastosowań farmaceutycznych amixon® dostarcza aparaty zgodnie z GMP: możliwe do zastosowania jako mieszalniki i reaktory sterylne zgodne z FDA oraz zgodne z EHEDG i 3-A.
Uzupełnienie dla szczególnie wymagającego czyszczenia
amixon® może w centrum prób zabezpieczyć również jakość mieszania i zdolność do czyszczenia z produktem oryginalnym w realnych warunkach. Jest to szczególnie pomocne, gdy instalacja musi być zaprojektowana dla trudno czyszczących się produktów, zmiennych receptur lub wysokich wymagań higienicznych. Dzięki temu czasy czyszczenia, opróżnianie resztkowe i możliwość walidacji można wiarygodnie sprawdzić już przed inwestycją.
Produkcja w Paderborn jako fundament jakości
amixon® rozwija i produkuje wyłącznie w zakładzie w Paderborn przy największej głębokości produkcji i ze wszystkimi komponentami z Niemiec. Jako certyfikowany zakład spawalniczy z kwalifikacjami europejskimi, japońskimi, koreańskimi i amerykańskimi amixon® konstruuje każdy aparat jako egzemplarz jednostkowy na podstawie URS użytkownika; kontrola jakości pozostaje w pełni we własnym domu, a każda specyfikacja jest udokumentowana aż do poziomu elementu. Ta samodzielność produkcyjna zabezpiecza jednocześnie długoterminowe zaopatrzenie: każdy element daje się odtworzyć również dziesięciolecia później.