Quali requisiti valgono per una progettazione conforme alle GMP e la pulizia validabile nella produzione farmaceutica?
Una progettazione conforme alle GMP comprende il dimensionamento igienico di impianti, attrezzature e percorsi di processo, affinché i medicinali si possano fabbricare e pulire in modo riproducibile nella qualità richiesta per l'intero ciclo di vita. In primo piano stanno l'assenza di contaminazione, di contaminazione crociata e di nicchie microbiche nonché una pulibilità completa e dimostrabilmente efficace.
Hygienic design
Qualità delle superfici
Le superfici a contatto con il prodotto sono tipicamente in acciaio inossidabile austenitico, per esempio 1.4404 o 1.4435. Superfici lisce e una rugosità ridotta agevolano la pulizia e riducono le adesioni nonché la formazione di biofilm.
Assenza di spazi morti
Gli spazi morti dovrebbero essere evitati il più possibile, affinché i fluidi di processo e i liquidi di pulizia possano circolare in misura sufficiente in ogni punto. Le tubazioni cieche e le diramazioni morte vanno mantenute per costruzione il più corte possibile, affinché i residui di prodotto e la crescita microbica siano minimizzati.
Geometria e raccordi
Raggi interni, transizioni pulite e l'assenza di spigoli vivi sono importanti affinché il prodotto o i mezzi di pulizia non si depositino. Alle superfici orizzontali senza drenaggio si dovrebbe possibilmente rinunciare.
Autosvuotamento
Le tubazioni e i recipienti dovrebbero essere realizzati in modo da potersi svuotare completamente dopo la produzione o la pulizia. Pendenze definite e un buon drenaggio riducono le pozze residue e agevolano la pulizia.
Collegamenti
Sono da preferire i collegamenti igienici senza interstizi, per esempio le tubazioni saldate in orbitale o i collegamenti clamp igienici. I cordoni di saldatura devono essere eseguiti in modo pulito, controllati e documentati.
Scelta dei materiali e delle guarnizioni
I materiali metallici devono essere resistenti alla corrosione e chimicamente idonei nei confronti del prodotto e dei mezzi di pulizia. Gli elastomeri e le materie plastiche devono essere idonei al contatto alimentare o farmaceutico e, nelle condizioni impiegate, non devono cedere sostanze problematiche.
Vanno inoltre considerati il comportamento di migrazione e la resistenza chimica nei confronti dei mezzi di pulizia e di disinfezione nonché, all'occorrenza, del vapore puro.
Attitudine al CIP e al SIP
Gli impianti conformi alle GMP vanno dimensionati in modo da potersi pulire e sterilizzare senza smontaggio.
CIP
La pulizia in circuito deve bagnare in modo affidabile tutte le superfici interne e generare un flusso sufficientemente turbolento. Le sfere di lavaggio o le teste di lavaggio devono essere disposte in modo da evitare le zone d'ombra.
SIP
La sterilizzazione avviene tipicamente con vapore puro saturo in condizioni controllate. In ciò lo sfiato, lo scarico del condensato e la distribuzione della temperatura devono essere padroneggiati in modo che non nascano punti freddi.
Tempo, temperatura, concentrazione e meccanica devono essere definiti, controllabili e documentabili per entrambi i processi.
Pulizia validabile
Una pulizia si considera validabile quando, mediante studi pianificati e documentati, si dimostra che il procedimento di pulizia riduce i residui in modo riproducibile a una misura accettabile.
Requisiti importanti sono:
- un procedimento di pulizia chiaramente definito,
- limiti per i residui basati sul rischio,
- un campionamento idoneo mediante campioni per strofinamento e di risciacquo,
- metodi analitici validati quali HPLC, TOC o conduttività,
- considerazioni di caso peggiore per gli impianti multiprodotto,
- e una ripetuta esecuzione riuscita della procedura di pulizia come dimostrazione della riproducibilità.
La pulizia e la validazione della pulizia devono inoltre essere monitorate per l'intero ciclo di vita dell'impianto e valutate di nuovo in caso di modifiche.
Prevenzione della contaminazione crociata
La contaminazione crociata viene ridotta mediante la separazione dei percorsi di processo, una tecnica di valvole igienica, un design povero di spazi morti e procedimenti di pulizia validati. Quanto più sensibile è il prodotto e quanto più elevato è il rischio, tanto più importanti diventano ulteriori misure di protezione organizzative e tecniche.
Qualifica, documentazione e approccio basato sul rischio
Alla conformità GMP appartengono, accanto al design, anche la qualifica e la documentazione. Sono tipiche DQ, IQ, OQ e PQ, sulla base del capitolato d'oneri e della specifica funzionale, in aggiunta il change control, l'integrità dei dati e un approccio basato sul rischio secondo la gestione del rischio di qualità.
Così amixon® supporta la pulizia validabile e la sua documentazione
Una costruzione che rende possibile la validazione
Una validazione della pulizia è buona solo quanto l'accessibilità dell'impianto. In amixon® i grandi sportelli di ispezione Clever-Cut® con guarnizione OmgaSeal® garantiscono un accesso completo ed ergonomico a tutte le superfici a contatto con il prodotto. Questo è il presupposto per i prelievi swab nei punti di caso peggiore e per il controllo visivo.
Poiché camera di miscelazione e organo miscelante sono saldati e levigati senza fughe e l'organo miscelante è supportato solo in alto, per costruzione non esistono punti di rischio nascosti per il campionamento quali interstizi, passaggi d'albero inferiori o spazi morti. Lance di lavaggio integrate consentono cicli CIP e WIP definiti e riproducibili; i campioni rinse si possono prelevare allo scarico privo di spazi morti. Lo svuotamento residuo 99,997 % e oltre con i prodotti scorrevoli abbassa notevolmente il carico di partenza di ogni pulizia.
Qualifica secondo regolamenti riconosciuti
amixon® collabora, su richiesta, a DQ, IQ e OQ. Documentazione ed esecuzione seguono, su richiesta, EU-GMP e FDA 21 CFR Part 11; l'integrazione segue il concetto di validazione del gestore, dalle URS fino alla messa in servizio. Ogni apparecchio è un pezzo unico documentato, di produzione propria a Paderborn – certificati dei materiali, specifiche delle superfici e documentazione delle saldature sono disponibili senza lacune.
Conduzione riproducibile come base della validazione
I programmi di miscelazione e di pulizia sono memorizzabili tramite PLC; l'integrazione nel sistema ERP è prevista, uno scanner di codici a barre può essere integrato per la documentazione in tempo reale. In tal modo i cicli di pulizia sono documentabili per singolo lotto. I limiti, l'analitica quali i test swab e rinse nonché le dimostrazioni proteiche, allergeniche o di conduttività e i criteri di accettazione vengono definiti dal gestore. amixon® fornisce l'impianto qualificabile a tale scopo e su richiesta collauda in anticipo i regimi di pulizia nel centro prove con il prodotto originale.
Particolarmente idoneo per le applicazioni farmaceutiche
Per le applicazioni farmaceutiche amixon® fornisce gli apparecchi in modo conforme alle GMP: utilizzabili in conformità FDA come miscelatori sterili e reattori nonché conformi a EHEDG e ai 3-A.
Integrazione per una pulizia particolarmente esigente
Nel centro prove amixon® può mettere in sicurezza anche la qualità di miscelazione e la pulibilità con il prodotto originale in condizioni reali. Questo è particolarmente utile quando l'impianto deve essere dimensionato per prodotti difficili da pulire, per ricette variabili o per requisiti igienici elevati. In tal modo tempi di pulizia, svuotamento residuo e validabilità si possono verificare in modo affidabile già prima dell'investimento.
La produzione a Paderborn come fondamento della qualità
amixon® sviluppa e fabbrica esclusivamente nello stabilimento di Paderborn, con la massima integrazione verticale e con tutti i componenti provenienti dalla Germania. In quanto azienda qualificata per la saldatura certificata con qualifiche europee, giapponesi, coreane e americane, amixon® progetta ogni apparecchio come pezzo unico sulla base delle URS del gestore; il controllo qualità resta senza lacune nella propria sede e ogni specifica è documentabile fino al livello del singolo componente. Questa sovranità produttiva assicura al tempo stesso la fornitura a lungo termine: ogni componente è riproducibile e rifabbricabile anche decenni dopo.