Quelles exigences s'appliquent à une conception conforme aux BPF et au nettoyage validable dans la production pharmaceutique ?
Une conception conforme aux BPF comprend le dimensionnement hygiénique des installations, des équipements et des chemins de procédé, afin que les médicaments puissent être fabriqués et nettoyés de façon reproductible dans la qualité exigée, sur l'ensemble du cycle de vie. Au premier plan se placent l'évitement de la contamination, de la contamination croisée et des niches microbiennes ainsi qu'une nettoyabilité complète et dont l'efficacité est démontrée.
La conception hygiénique
Qualité de surface
Les surfaces en contact avec le produit sont typiquement en acier inoxydable austénitique, par exemple 1.4404 ou 1.4435. Des surfaces lisses et une faible rugosité facilitent le nettoyage et réduisent les adhérences ainsi que la formation de biofilms.
L'absence d'espace mort
Les espaces morts devraient être évités autant que possible, afin que les fluides de procédé et les liquides de nettoyage puissent circuler partout suffisamment. Les piquages borgnes et les dérivations mortes sont à maintenir constructivement aussi courts que possible, afin que les résidus de produit et la croissance microbienne soient minimisés.
La géométrie et les arrondis
Des rayons intérieurs, des transitions propres et l'absence d'arêtes vives sont importants pour que le produit ou les fluides de nettoyage ne se déposent pas. Il convient autant que possible d'éviter les surfaces horizontales sans drainage.
L'autovidange
Les tuyauteries et les cuves devraient être exécutées de telle sorte qu'elles puissent se vider intégralement après la production ou le nettoyage. Des pentes définies et un bon drainage réduisent les flaques résiduelles et facilitent le nettoyage.
Les assemblages
Des assemblages hygiéniques et sans interstice sont à préférer, par exemple des tubes soudés par orbitale ou des raccords clamp hygiéniques. Les cordons de soudure doivent être exécutés proprement, contrôlés et documentés.
Le choix des matériaux et des joints
Les matériaux métalliques doivent être résistants à la corrosion et chimiquement appropriés au produit comme aux fluides de nettoyage. Les élastomères et les plastiques doivent être aptes au contact alimentaire ou pharmaceutique et ne doivent céder aucune substance problématique dans les conditions mises en œuvre.
Le comportement de migration et la résistance chimique aux produits de nettoyage et de désinfection ainsi que, le cas échéant, à la vapeur pure doivent également être pris en compte.
L'aptitude au CIP et au SIP
Les installations conformes aux BPF sont à dimensionner de telle sorte qu'elles puissent être nettoyées et stérilisées sans démontage.
Le CIP
Le nettoyage en circuit doit mouiller de façon fiable toutes les surfaces intérieures et engendrer un écoulement suffisamment turbulent. Les boules de lavage ou les têtes de pulvérisation doivent être disposées de telle sorte que les zones d'ombre soient évitées.
Le SIP
La stérilisation s'effectue typiquement avec de la vapeur pure saturée dans des conditions maîtrisées. La purge d'air, l'évacuation du condensat et la répartition de la température doivent alors être maîtrisées de telle sorte qu'aucun point froid ne se forme.
Le temps, la température, la concentration et la mécanique doivent être définis, pilotables et documentables pour les deux procédés.
Le nettoyage validable
Un nettoyage est considéré comme validable lorsque des études planifiées et documentées démontrent que le procédé de nettoyage réduit les résidus de façon reproductible à une mesure acceptable.
Les exigences importantes sont :
- un procédé de nettoyage clairement défini,
- des valeurs limites fondées sur les risques pour les résidus,
- un prélèvement approprié par frottis et par rinçage,
- des méthodes analytiques validées telles que la HPLC, le TOC ou la conductivité,
- des considérations de cas le plus défavorable pour les installations multiproduits,
- et une exécution répétée et réussie de la procédure de nettoyage comme preuve de la reproductibilité.
Le nettoyage et la validation du nettoyage doivent en outre être surveillés sur l'ensemble du cycle de vie de l'installation et réévalués en cas de modification.
Prévention de la contamination croisée
La contamination croisée est réduite par la séparation des chemins de procédé, une technique de vannes hygiénique, une conception à faible espace mort et des procédés de nettoyage validés. Plus le produit est sensible et plus le risque est élevé, plus les mesures de protection organisationnelles et techniques supplémentaires deviennent importantes.
La qualification, la documentation et l'approche par les risques
À la conformité aux BPF appartiennent, outre la conception, la qualification et la documentation. Sont typiques la DQ, l'IQ, l'OQ et la PQ, fondées sur le cahier des charges et la spécification fonctionnelle, à quoi s'ajoutent le change control, l'intégrité des données et une approche fondée sur les risques conformément à la gestion du risque qualité.
Comment amixon® soutient le nettoyage validable et sa documentation
Une construction qui rend la validation possible
Une validation de nettoyage ne vaut que ce que vaut l'accessibilité de l'installation. Chez amixon®, de grandes portes d'inspection Clever-Cut® avec joint OmgaSeal® offrent un accès complet et ergonomique à toutes les surfaces en contact avec le produit. C'est la condition des prélèvements par écouvillon aux points les plus défavorables et du contrôle visuel.
Comme la chambre de mélange et l'outil de mélange sont soudés et polis sans joint apparent et que l'outil de mélange n'est monté qu'en partie haute, il n'existe par construction aucun point de risque caché pour le prélèvement, tel que des interstices, des passages d'arbre inférieurs ou des espaces morts. Des lances de lavage intégrées permettent des cycles CIP et WIP définis et reproductibles ; les prélèvements par rinçage peuvent être effectués à la vidange sans espace mort. La vidange résiduelle de 99,997 % et mieux avec les produits coulants abaisse nettement la charge initiale de chaque nettoyage.
Qualification selon des référentiels reconnus
amixon® apporte son participation sur demande aux DQ, IQ et OQ. La documentation et l'exécution suivent, sur demande, les BPF européennes et à la FDA 21 CFR Part 11 ; l'intégration suit le concept de validation de l'exploitant, de l'URS jusqu'à la mise en service. Chaque appareil est une pièce unique documentée, issue de la fabrication maison à Paderborn – les certificats de matériaux, les spécifications de surface et la documentation de soudage sont disponibles sans lacune.
Une conduite reproductible comme base de la validation
Les programmes de mélange et de nettoyage sont enregistrables dans l'automate ; l'intégration au système ERP est prévue, et un lecteur de codes-barres peut être intégré pour la documentation en temps réel. Les cycles de nettoyage sont ainsi justifiables charge par charge. Les valeurs limites, l'analytique telle que les tests par écouvillon et par rinçage ainsi que les preuves de protéines, d'allergènes ou de conductivité et les critères d'acceptation sont définis par l'exploitant. amixon® livre l'installation qualifiable à cet effet et éprouve sur demande les régimes de nettoyage au préalable en halle d'essais avec le produit d'origine.
Particulièrement approprié pour les applications pharmaceutiques
Pour les applications pharmaceutiques, amixon® livre les appareils conformément aux BPF : utilisables conformément à la FDA comme mélangeurs et réacteurs stériles ainsi que conformes à l'EHEDG et aux 3-A.
Un complément pour les nettoyages particulièrement exigeants
amixon® peut également sécuriser en halle d'essais la qualité de mélange et la nettoyabilité avec le produit d'origine dans des conditions réelles. Cela est particulièrement utile lorsque l'installation doit être dimensionnée pour des produits difficiles à nettoyer, des recettes changeantes ou des exigences d'hygiène élevées. Les temps de nettoyage, la vidange résiduelle et la validabilité peuvent ainsi être vérifiés de façon solide dès avant l'investissement.
La fabrication à Paderborn comme fondement de la qualité
amixon® développe et fabrique exclusivement à l'usine de Paderborn, avec la plus grande intégration verticale et tous les composants provenant d'Allemagne. En tant qu'entreprise de soudage certifiée disposant de qualifications européennes, japonaises, coréennes et américaines, amixon® construit chaque appareil en pièce unique sur la base de l'URS de l'exploitant ; le contrôle qualité reste sans lacune en interne et chaque spécification est justifiable jusqu'au niveau du composant. Cette maîtrise de la fabrication assure en même temps l'approvisionnement à long terme : chaque composant reste refabricable de façon reproductible même des décennies plus tard.