¿Cómo mido y documento la calidad de mezcla de forma reproducible para validaciones farmacéuticas?
Una evaluación reproducible de la calidad de mezcla para validaciones farmacéuticas se basa en un concepto de muestreo y análisis aprobado previamente y basado en riesgo. No son decisivos únicamente un valor de RSD bajo, sino la idoneidad del muestreo, un método analítico validado para la mezcla de polvo, el control de los parámetros de proceso críticos y una documentación conforme a las GMP y trazable.
Objetivo y aceptación
La calidad de mezcla, o Blend Uniformity, describe la distribución uniforme del principio activo y, en su caso, de otros componentes críticos en una mezcla de polvo o granulado. Es un atributo crítico de calidad, porque una homogeneidad insuficiente puede provocar un contenido de principio activo desigual en comprimidos, cápsulas, sobres u otras dosis individuales.
El coeficiente de variación, o desviación estándar relativa, se calcula a partir de los valores de contenido de las muestras individuales:
RSD=CV=sxˉ×100%
Donde ss es la desviación estándar y xˉxˉ es el valor medio de las concentraciones de principio activo medidas. Un valor de RSD≤5% es un objetivo exigente y de uso frecuente para la Blend Uniformity, pero no debe tratarse de forma generalizada como un límite regulatorio universal de liberación. Los criterios de aceptación deben ser específicos del producto, estar científicamente justificados, basarse en el riesgo y quedar fijados en el protocolo de validación antes del inicio del estudio.
Como enfoque de referencia extendido en los círculos especializados, para las muestras de blend se emplean, por ejemplo, un RSD inferior al 5 por ciento y valores individuales dentro del 90,0 al 110,0 por ciento del valor medio. Para las dosis individuales se discuten a menudo un RSD inferior al 6 por ciento y límites adicionales para los contenidos individuales. Estos valores siempre deben contrastarse con la especificación de producto autorizada, el concepto de control validado y las expectativas regulatorias vigentes.
Planificar el muestreo
La mayor fuente de error no suele ser el mezclador, sino el muestreo. Por ello, un plan de muestreo debe demostrar que es capaz de detectar posibles zonas mal mezcladas, la segregación y las diferencias a lo largo del proceso de descarga. El muestreo debería estar estratificado espacial y temporalmente.
En el examen de la mezcla final se toman muestras de posiciones seleccionadas de forma específica. Entre ellas se incluyen, por ejemplo, las zonas superior, media e inferior, las zonas próximas a la pared, las zonas centrales, la salida, así como las zonas constructiva o técnicamente críticas con un riesgo elevado de espacio muerto o de segregación. Para mezcladores convectivos, una propuesta PQRI recomienda un muestreo volumétricamente lo más uniforme posible, incluidas las esquinas y la salida; como punto de partida se citan al menos 20 posiciones. Para otras geometrías de mezclador se describen al menos diez ubicaciones como punto de partida.
Como enfoque mínimo sólido pueden servir al menos diez posiciones de muestreo separadas espacialmente. En el concepto de validación deberían preverse normalmente réplicas de cada posición, por ejemplo tres muestras individuales. Esto permite distinguir entre la varianza dentro de una posición, la varianza entre posiciones y la varianza analítica. El enfoque PQRI describe al menos tres muestras de blend procedentes de al menos diez posiciones distintas.
La masa de la muestra debería corresponder a la posterior dosis individual o representar, de forma científicamente justificada, varias dosis individuales. Unas muestras compuestas demasiado grandes pueden suavizar diferencias de concentración locales y ocultar así una segregación realmente existente. La técnica de muestreo debe cualificar la propia toma de muestras: una sonda de muestreo puede extraer muestras de forma selectiva en función de la geometría, la profundidad de penetración, el manejo y las propiedades de las partículas. Por ello deben demostrarse la recuperación, la precisión, la representatividad y un posible sesgo de muestreo (sampling bias) del muestreador empleado.
La evaluación no debe terminar en el mezclador. Si el blend se comprime posteriormente en comprimidos, se encapsula o se envasa, la validación del proceso debería incluir además muestras sistemáticas de unidades de dosificación en proceso (in-process dosage units) a lo largo de todo el proceso de compresión o envasado. Estas muestras se toman estratificadas en el tiempo o en la cantidad de producción, desde el inicio, pasando por la mitad, hasta el final del lote, así como en torno a eventos relevantes como cambios de tolva o paradas. El enfoque ISPE menciona, por ejemplo, cubrir toda la fabricación con 30 dosis individuales, de las cuales inicialmente pueden analizarse diez distribuidas a lo largo del lote; si es necesario, las 20 restantes se analizan según el plan de aceptación elegido.
Validar la analítica
Para la evaluación offline se requiere un método selectivo, suficientemente preciso y adecuado a la matriz. La HPLC o la UPLC son procedimientos de referencia habituales para la determinación cuantitativa del API. Según el principio activo y la formulación, pueden ser adecuados procedimientos de UV/Vis, valoración u otros métodos idóneos. Lo determinante no es el método en sí, sino la evidencia documentada de que es apto para la aplicación prevista: el contenido de principio activo en la matriz de blend concreta con la cantidad de muestra prevista.
La actual guía ICH Q2(R2) exige una estrategia de validación documentada, un plan de validación, la evaluación frente a criterios de aceptación o rangos de parámetros, así como un informe de validación. Junto con la ICH Q14, forma un enfoque de ciclo de vida para el desarrollo, la validación, la modificación y la supervisión continua de los procedimientos analíticos.
Las características de desempeño habituales son la especificidad o selectividad, el rango y la linealidad, la exactitud o recuperación, la precisión de repetibilidad, la precisión intermedia, la robustez y, en la medida en que sea relevante para la cuestión planteada, el límite de detección y de cuantificación. Es especialmente importante separar la varianza del proceso de la varianza del método. Una dispersión elevada puede originarse en el mezclador, en el muestreo, en la preparación de la muestra o en el método de medición. Por ello, la precisión del método y la recuperación deberían determinarse por separado y tenerse en cuenta al interpretar los resultados de Blend Uniformity.
La PAT puede complementar la analítica convencional por muestreo. La espectroscopia NIR suele ser adecuada para la observación en línea (inline), on-line o at-line de la mezcla. La espectroscopia Raman también puede emplearse cuando la tarea de medición lo requiere, por ejemplo, cuando se necesita una mayor especificidad molecular. Estos sistemas proporcionan numerosos puntos de medición a lo largo del tiempo de mezclado y pueden ayudar a comprender la cinética de mezclado, a reconocer el punto de homogeneidad y a definir un punto final robusto. Sin embargo, la PAT no sustituye automáticamente el muestreo cualificado ni el ensayo de las dosis individuales. El modelo espectral, el método de referencia, la calibración, el lugar de medición, el procesamiento de datos, la supervisión del modelo y la gestión de cambios deben documentarse y cualificarse igual que un procedimiento offline. La ICH Q14 y la ICH Q2(R2) describen este marco orientado al ciclo de vida para los procedimientos analíticos.
Validar el proceso
La calidad de mezcla debería estudiarse de forma sistemática ya durante el desarrollo del proceso. Un diseño de experimentos (Design of Experiments) puede mostrar cómo influyen en la homogeneidad el grado de llenado, el tiempo de mezclado, la velocidad de giro, el orden de adición, la velocidad de dosificación, la distribución del tamaño de partícula, la humedad, la concentración de API y, en su caso, las adiciones de líquido. De ahí pueden derivarse los atributos críticos de calidad, los parámetros críticos del proceso y una ventana operativa sólida.
Para la cualificación del rendimiento del proceso se reproducen deliberadamente las condiciones comerciales previstas. Entre ellas figuran la formulación real, el tamaño de lote previsto, el grado de llenado planificado, el equipo de producción, las especificaciones de materia prima autorizadas y la estrategia final de dosificación y vaciado. Resulta útil un análisis del peor caso: por ejemplo, la concentración mínima y máxima de API, distintas densidades aparentes admisibles, rangos críticos de humedad, el grado de llenado validado mínimo y máximo, o materias primas con una distribución de tamaño de partícula desfavorable.
La regla de «tres lotes PPQ» puede ser un punto de partida razonable, pero no sustituye una justificación científica. El número de lotes de confirmación, de muestras y la evaluación estadística deben derivarse del riesgo de producto y de proceso, del conocimiento previo, de la comprensión del proceso y de la capacidad del concepto de control. La Blend Uniformity debería evaluarse durante el desarrollo del proceso y la cualificación del proceso; también la posterior fabricación rutinaria puede incluir muestras sistemáticas de unidades de dosificación en proceso para un aseguramiento continuo.
Documentación GMP
La documentación debe permitir comprender, a partir de los datos brutos, qué se planificó, qué se ejecutó realmente, qué resultados se obtuvieron y por qué la decisión de aceptación está técnicamente justificada. El conjunto documental debería incluir como mínimo los siguientes elementos:
Un plan maestro de validación o un plan de calidad superior con responsabilidades, estrategia de ciclo de vida y referencia a los requisitos GMP vigentes.
Un protocolo aprobado previamente para el estudio de calidad de mezcla o PPQ, con objetivo, análisis de riesgos, formulación, tamaño de lote, criterios de aceptación definidos, plan de muestreo, procedimiento analítico, plan de evaluación y disposiciones para las desviaciones.
Un plan de muestreo detallado con la posición de la muestra, la asignación temporal o por cantidad, la masa de la muestra, la identificación, el muestreador, las instrucciones de toma de muestra y las condiciones de transporte y almacenamiento.
Evidencias de la cualificación del mezclador, del sistema de control, del muestreador, de las básculas, los dosificadores y demás equipos críticos para la calidad de mezcla.
Datos completos de lote y de proceso: lotes de materia prima, pesadas, orden de dosificación, grado de llenado, tiempo de mezclado, velocidad de giro, temperatura, humedad, presión, posibles interrupciones, intervenciones del operador y datos de descarga.
Datos analíticos brutos, incluyendo la preparación de la muestra, las calibraciones, la idoneidad del sistema (system suitability), los parámetros de integración y evaluación, así como los protocolos de ensayo.
La evaluación estadística con valores individuales, valor medio, desviación estándar, RSD, mínimo, máximo, comparación de posiciones y, en su caso, análisis de varianza, intervalos de confianza o de tolerancia.
Desviaciones documentadas, investigaciones, análisis de causa raíz, medidas CAPA y controles de eficacia.
Un informe final con un resumen de resultados, la evaluación frente a los criterios definidos previamente, la conclusión sobre la ventana operativa validada y un plan de Continued Process Verification.
Los registros electrónicos deben garantizar la integridad de los datos: los datos deben ser atribuibles a la persona que actúa, legibles, registrados de forma contemporánea, fieles al original, exactos, completos, consistentes, disponibles de forma duradera y localizables. Esto se resume a menudo bajo el concepto de ALCOA+. En el caso de recetas electrónicas, sistemas de control de proceso, LIMS, software PAT e informes de ensayo electrónicos, además deben preverse derechos de acceso, pistas de auditoría (audit trails), sellos de tiempo, verificación de datos, copias de seguridad, archivo y una gestión controlada de cambios.
Resumen
La calidad de mezcla se demuestra de forma reproducible para las validaciones farmacéuticas cuando el muestreo, la analítica, la conducción del proceso y la documentación se validan conjuntamente. Un RSD bajo —a menudo se emplea para la Blend Uniformity un valor objetivo de como máximo el 5 por ciento— no basta por sí solo. El valor debe proceder de un plan de muestreo representativo y estratificado, definido previamente, que cubra las zonas críticas de la cámara de mezclado y todo el proceso de descarga o de envasado.
Para el examen de la mezcla final deberían considerarse al menos diez posiciones separadas espacialmente y seleccionadas con base en el riesgo; las réplicas por posición ayudan a distinguir la varianza del método, del muestreo y del proceso. La masa de la muestra debe orientarse a la posterior dosis individual. En comprimidos, cápsulas o dosis individuales envasadas, un muestreo de unidades de dosificación en proceso distribuido temporalmente a lo largo de todo el proceso complementa la evidencia del mezclador.
El análisis del principio activo debe ser fit for purpose para la mezcla y la aplicación concretas. La HPLC o la UPLC suelen aportar los datos de referencia; la PAT con NIR o Raman puede asegurar la cinética de mezclado y el punto final de mezclado con una alta frecuencia de datos. La ICH Q2(R2) y la ICH Q14 exigen para ello un enfoque orientado al ciclo de vida, con estrategia de validación, criterios de aceptación definidos, datos documentados y supervisión continua.
La validación del proceso define y confirma finalmente la ventana operativa robusta. Investiga variables de influencia críticas como el grado de llenado, el tiempo de mezclado, la velocidad de giro, el orden de adición, las variaciones de materia prima y el vaciado, bajo condiciones realistas y justificadas de peor caso. Una documentación GMP completa, la integridad de datos conforme a ALCOA+, la gestión de desviaciones y la Continued Process Verification garantizan que la homogeneidad demostrada una vez se mantenga reproducible a largo plazo.
Así hace amixon® que la calidad de mezcla sea medible, supervisable y documentable
Para las validaciones farmacéuticas no basta con demostrar una baja dispersión de valores analíticos individuales. La evidencia debe demostrar que la distribución del principio activo y de los excipientes se alcanza de forma reproducible bajo condiciones de proceso definidas, que el muestreo detecta realmente posibles inhomogeneidades y que todos los datos relevantes para la calidad están documentados conforme a las GMP. amixon® apoya esta evidencia mediante procesos de mezclado reproducibles, conceptos de muestreo adecuados, recetas de PLC definidas, así como sistemas de mezclado ejecutados de forma higiénica y completamente vaciables.
La calidad de mezcla se evalúa generalmente mediante la desviación estándar relativa, también llamada RSD o CoV:
RSD=CoV=sxˉ×100%
Donde s es la desviación estándar de los valores individuales y xˉ es el valor medio de las concentraciones medidas. Un valor de RSD bajo es un indicio importante de homogeneidad. Sin embargo, para aplicaciones farmacéuticas solo es concluyente si procede de un muestreo representativo, de una analítica adecuada y validada, así como de una conducción de proceso claramente definida. Un valor objetivo de RSD de como máximo el 5 por ciento puede ser un punto de partida razonable para muchas tareas de mezclado, pero no sustituye los criterios de aceptación justificados de forma específica para el producto y fijados previamente en el protocolo de validación. Los requisitos deben orientarse a la dosis del principio activo, la ventana terapéutica, la forma farmacéutica, la capacidad analítica, el riesgo de segregación y el concepto de control autorizado.
Muestreo representativo
Toda evaluación de la calidad de mezcla depende del muestreo. Una muestra aparentemente homogénea puede transmitir una imagen falsa si procede únicamente de una zona favorable o si el muestreador capta de forma selectiva partículas finas, gruesas, cohesivas o de distinta densidad. Por ello, el plan de muestreo se estructura en el marco de la validación de forma basada en el riesgo y estratificada.
Para la evaluación de la mezcla final se planifican muestras procedentes de distintas zonas espaciales de la cámara de mezclado. Entre ellas se incluyen las zonas de producto superior, media e inferior, las zonas próximas a la pared y las centrales, la zona de la salida, así como posibles zonas críticas con un riesgo elevado de espacio muerto o de segregación. El número y la posición de las muestras dependen de la geometría del mezclador, el tamaño de lote, la formulación, el contenido de API, la distribución del tamaño de partícula, las propiedades de flujo y el riesgo del proceso. Un punto de partida sólido son al menos diez posiciones de muestreo separadas espacialmente. En caso de mayores riesgos o tareas de mezclado complejas puede ser necesario un número considerablemente mayor. Un enfoque PQRI publicado recomienda, para muchos mezcladores por lotes, al menos tres muestras individuales procedentes de al menos diez posiciones separadas espacialmente; en los mezcladores convectivos, en función de la geometría, a menudo se consideran aún más posiciones.
La masa de la muestra debería orientarse a la posterior dosis individual o representar, de forma científicamente justificada, varias dosis individuales. Unas muestras compuestas demasiado grandes pueden nivelar las variaciones de contenido locales y ocultar así una inhomogeneidad existente. El propio muestreador debe estar cualificado. Debe demostrarse que la geometría, la profundidad de toma, el manejo, las superficies en contacto con el producto y el vaciado del muestreador no provocan una desviación sistemática. La recuperación, la precisión de repetibilidad, la precisión intermedia y una posible selectividad frente a determinados tamaños de partícula o densidades forman parte, por tanto, de la evaluación del procedimiento de muestreo.
Los sistemas de mezclado amixon® pueden diseñarse con un concepto de muestreo que apoye el estudio a lo largo del espacio y del tiempo. En los mezcladores por lotes, los órganos de descarga sin espacios muertos y la gran accesibilidad CleverCut® permiten puntos de muestreo definidos en la cámara de mezclado y durante el vaciado. En el centro de ensayos, el plan de muestreo se coordina junto con los expertos de amixon® en función del producto original, la formulación, la forma constructiva del mezclador y la posterior ruta de proceso. En este proceso se distingue deliberadamente entre la varianza de proceso, la varianza de muestreo y la varianza analítica, para no atribuir precipitadamente al proceso de mezclado una dispersión de los valores medidos.
El estudio no termina en la cámara de mezclado. Las muestras de descarga escalonadas en el tiempo, tomadas al principio, a la mitad y al final del vaciado, muestran si la mezcla se segrega en la salida, durante el transporte, en un depósito intermedio o durante el envasado. En comprimidos, cápsulas u otras dosis individuales, un muestreo de unidades de dosificación en proceso estratificado a lo largo de todo el proceso de fabricación complementa la evidencia de la mezcla final. Para ello se examinan dosis individuales al principio, a la mitad y al final de la campaña, así como, en su caso, después de paradas, cambios de tolva u otros eventos de proceso relevantes. Esta relación entre la Blend Uniformity y la dosificación uniforme del producto final es un componente central de un concepto de control sólido.
Analítica y PAT
Los métodos analíticos deben adecuarse a la matriz de principio activo y excipientes correspondiente y estar validados para el uso previsto. La HPLC o la UPLC se emplean a menudo como métodos de referencia para la determinación cuantitativa del contenido de principio activo. Según la formulación, también pueden ser adecuados procedimientos de UV/Vis, valoración, métodos gravimétricos u otros procedimientos específicos. Lo determinante es que el procedimiento detecte el principio activo en la cantidad de muestra prevista de forma selectiva, exacta y precisa.
Entre las características de desempeño habituales se cuentan la especificidad, la linealidad o el rango de trabajo, la exactitud o recuperación, la precisión de repetibilidad, la precisión intermedia, la robustez y, en la medida en que sea relevante, el límite de detección y de cuantificación. La validación del método analítico debe mostrar claramente qué proporción de la dispersión total procede del método y qué proporción se origina realmente por la mezcla, el muestreo o el proceso. La ICH Q2(R2) exige para ello una estrategia de validación documentada, un protocolo de validación, criterios de aceptación definidos previamente y un informe de validación. Junto con la ICH Q14, esta guía forma el marco para el desarrollo, la validación y la supervisión continua de los procedimientos analíticos.
Los procedimientos PAT pueden complementar la analítica offline clásica. La espectroscopia NIR permite, con una formulación adecuada, la observación en línea (inline), on-line o at-line de la cinética de mezclado. Un número elevado de espectros sucesivos en el tiempo puede indicar cuándo se alcanza un estado de mezcla estable y si la mezcla se modifica al seguir mezclando. La espectroscopia Raman o los procedimientos químicos de imagen pueden aportar, en tareas adecuadas, información adicional sobre la distribución del principio activo, el estado del material o las diferencias de concentración locales. El requisito previo es siempre un modelo cualificado, respaldado frente a datos de referencia, con calibración, mantenimiento del modelo, supervisión y gestión de cambios claramente regulados. La PAT complementa el muestreo representativo; no lo sustituye automáticamente.
Proceso reproducible
Una calidad de mezcla reproducible comienza con un proceso estable y completamente definido. Los parámetros críticos del proceso se fijan a partir de ensayos de desarrollo y análisis de riesgos. Entre ellos pueden figurar el tiempo de mezclado, la velocidad de giro de la herramienta o la velocidad periférica de la herramienta, el grado de llenado, el orden y la velocidad de adición de las materias primas, los puntos de dosificación, la distribución del tamaño de partícula, la densidad aparente, la humedad, la temperatura, la presión, la adición de líquido y la secuencia de descarga.
Los mezcladores amixon® pueden operarse, con independencia del grado de llenado, en un amplio rango de aproximadamente el 10 al 100 por ciento del volumen útil. Si la calidad de mezcla exigida se alcanza en todo el rango de grado de llenado previsto con una formulación determinada debe confirmarse mediante el ensayo de producto y en el marco de la cualificación. La recirculación forzada SinConvex® genera un movimiento tridimensional controlado del producto: en la zona próxima a la pared, el producto se desplaza hacia arriba, en el centro fluye de nuevo hacia abajo siguiendo la gravedad y se reincorpora a la zona de mezclado exterior. Estos ciclos recurrentes del producto pueden favorecer una rápida redistribución espacial de todos los componentes. La velocidad de giro y el tiempo de mezclado previstos para cada aplicación se registran en la receta del PLC y se supervisan.
Para el desarrollo del proceso y la validación resulta útil un enfoque DoE. Mediante ensayos sistemáticos pueden evaluarse las influencias del grado de llenado, el tiempo de mezclado, la velocidad de giro, la concentración de API, las variaciones de materia prima, la humedad, el orden de adición y la descarga sobre la calidad de mezcla. De ahí resulta una ventana de proceso sólida que no describe únicamente un punto ideal aislado, sino un rango en el que la homogeneidad deseada se alcanza de forma segura. El estudio debería incluir también condiciones realistas de peor caso, por ejemplo el grado de llenado mínimo y máximo previsto, lotes críticos de materia prima, rangos de humedad admisibles desfavorables o concentraciones de principio activo especialmente bajas.
La receta de mezclado documentada contiene valores teóricos y tolerancias para todos los parámetros relevantes para la calidad. Entre ellos figuran la identidad y la pesada de las materias primas, el tamaño de lote, el grado de llenado, el orden de adición, los tiempos de dosificación, el tiempo de mezclado, la velocidad de giro, la temperatura, la presión, en su caso las cantidades de líquido, la duración de la pulverización, el tiempo de post-mezclado y la secuencia de descarga. Las desviaciones respecto al tiempo teórico, a la frecuencia de giro teórica o a otros límites definidos se detectan, generan alarma y se documentan. La supervisión de proceso más eficaz consiste a menudo en respetar de forma consecuente la combinación de parámetros ya validada y en evaluar de forma controlada cada desviación relevante.
Documentación GMP
Para una validación farmacéutica, cada estudio debe planificarse, aprobarse, ejecutarse y evaluarse de forma trazable con carácter previo. Un conjunto documental completo comprende un plan maestro de validación o un plan de calidad superior, un protocolo aprobado para el estudio de calidad de mezcla o la cualificación del rendimiento del proceso, un plan de muestreo detallado, métodos analíticos cualificados, datos completos de lote y de proceso, datos analíticos brutos, una evaluación estadística, así como un informe de validación final.
En el protocolo se fijan el objetivo, las responsabilidades, la formulación, el tamaño de lote, el grado de llenado, los criterios de aceptación, el número de lotes de confirmación, el número de muestras, las posiciones de muestreo, la masa de la muestra, la identificación de la muestra, el procedimiento analítico, la evaluación estadística, la gestión de desviaciones y las reglas de decisión. Los datos brutos deben comprender valores individuales, valor medio, desviación estándar, RSD, mínimo, máximo y, en su caso, comparaciones de posiciones, análisis de varianza, intervalos de confianza o de tolerancia. Las desviaciones deben evaluarse, investigarse y tratarse con medidas CAPA adecuadas.
La recogida de datos debe cumplir los principios de ALCOA+: los datos deben ser atribuibles a la persona que actúa, legibles, registrados de forma contemporánea, fieles al original, exactos, completos, consistentes, disponibles de forma duradera y localizables. Para los sistemas electrónicos como el PLC, el sistema de control de proceso, el LIMS, el software PAT o la conexión ERP son necesarios derechos de acceso basados en roles, pistas de auditoría, sellos de tiempo, copias de seguridad verificables, archivo y una gestión de cambios regulada. Con ello puede documentarse qué materias primas se emplearon en qué lote, qué parámetros de mezclado eran aplicables, qué valores de proceso existieron realmente, quién realizó intervenciones y cómo se evaluó o liberó el lote.
Los sistemas amixon® pueden equiparse con registro por código de barras o RFID y con una conexión al sistema ERP del operador. Así pueden vincularse de forma trazable el lote de materia prima, la receta, el programa de mezclado, los parámetros de proceso, las intervenciones del operador, el estado de limpieza y la liberación del lote. En entornos GMP, amixon® puede apoyar en la elaboración y recopilación de la documentación para la Design Qualification, la Installation Qualification y la Operational Qualification. La cualificación del rendimiento del proceso y la decisión de validación referida al producto permanecen, en todo caso, a cargo del fabricante farmacéutico dentro de su sistema de calidad.
Hygienic Design y CPV
La calidad de mezcla reproducible también depende de la higiene, el vaciado residual y la limpiabilidad. Los restos de producto de un lote anterior, las adherencias de principio activo, los residuos de humedad o de limpieza y las zonas de difícil acceso pueden afectar a la calidad de un lote posterior. Por ello son relevantes para las aplicaciones farmacéuticas características constructivas como las superficies en contacto con el producto soldadas y pulidas sin juntas, los órganos mezcladores apoyados solo en la parte superior sin travesía de eje inferior en la zona de producto, las grandes puertas de inspección CleverCut® con junta OmgaSeal® permanentemente sin espacios muertos, los órganos de descarga sin espacios muertos y las lanzas de lavado integradas.
Una limpieza, ya sea en seco o en húmedo, debe validarse para el respectivo cambio de producto en peor caso. Esto incluye la definición de las superficies de contacto críticas, la determinación de puntos adecuados de muestreo o de enjuague, los límites de detección analíticos, así como los criterios de aceptación para los residuos de limpieza. Según el proyecto, los conceptos higiénicos pueden orientarse a las directrices EHEDG, a las directrices de higiene de la FDA y a los 3-A Sanitary Standards.
Tras la cualificación exitosa del rendimiento del proceso, la validación no termina. En el marco de la Continued Process Verification se supervisan de forma continua los parámetros de mezclado, los datos de materia prima, los resultados analíticos, los valores de RSD, los datos de descarga, las desviaciones y las tendencias. Así puede detectarse tempranamente si cambian las calidades de materia prima, el estado de la instalación, el rendimiento de dosificación, la eficacia de la limpieza o el comportamiento de mezclado. La supervisión estadística continua del proceso garantiza que la ventana de proceso demostrada durante la cualificación se mantenga a largo plazo.