Comment mesurer et documenter la qualité de mélange de façon reproductible pour les validations pharmaceutiques ?
Une évaluation reproductible de la qualité de mélange pour les validations pharmaceutiques repose sur un concept d'échantillonnage et d'analyse approuvé au préalable et basé sur le risque. Ce qui est déterminant n'est pas seulement une valeur RSD faible, mais l'adéquation de l'échantillonnage, une méthode d'analyse validée pour le mélange de poudres, le contrôle des paramètres de procédé critiques et une documentation conforme BPF et traçable.
Objectif et acceptation
La qualité de mélange, ou Blend Uniformity, décrit la répartition homogène du principe actif et, le cas échéant, d'autres composants critiques dans un mélange de poudres ou de granulés. Il s'agit d'un attribut qualité critique, car une homogénéité insuffisante peut entraîner une teneur en principe actif inégale dans les comprimés, gélules, sachets ou autres doses unitaires.
Le coefficient de variation, ou écart-type relatif, est calculé à partir des valeurs de teneur des échantillons individuels :
RSD=CV=sxˉ×100%
où ss désigne l'écart type et xˉxˉ la valeur moyenne des concentrations de principe actif mesurées. Une valeur de RSD≤5% est un objectif exigeant fréquemment retenu pour la Blend Uniformity, mais elle ne doit pas être traitée de façon générale comme une limite de libération réglementaire universelle. Les critères d'acceptation doivent être spécifiques au produit, scientifiquement justifiés, fondés sur le risque et fixés dans le protocole de validation avant le début de l'étude.
Comme approche de référence répandue dans les milieux spécialisés, on retient par exemple, pour les échantillons de mélange, un RSD inférieur à 5 % ainsi que des valeurs individuelles comprises entre 90,0 et 110,0 % de la moyenne. Pour les doses unitaires, un RSD inférieur à 6 % et des valeurs limites complémentaires pour les teneurs individuelles sont souvent évoqués. Ces valeurs doivent toujours être vérifiées au regard de la spécification produit homologuée, du concept de contrôle validé et des attentes réglementaires en vigueur.
Planifier l'échantillonnage
La principale source d'erreur n'est souvent pas le mélangeur, mais l'échantillonnage. Un plan d'échantillonnage doit donc démontrer sa capacité à détecter d'éventuelles zones mal mélangées, une ségrégation et des écarts au cours de la vidange. L'échantillonnage devrait être stratifié dans l'espace et dans le temps.
Pour l'examen du mélange final, des échantillons sont prélevés à des positions sélectionnées de façon ciblée. Cela inclut par exemple les zones supérieure, médiane et inférieure, les zones proches de la paroi, les zones centrales, la sortie ainsi que les zones critiques du point de vue constructif ou procédural présentant un risque accru d'espace mort ou de ségrégation. Pour les mélangeurs convectifs, une proposition PQRI recommande un échantillonnage aussi uniforme que possible sur le plan volumétrique, y compris les coins et la sortie ; au moins 20 positions sont mentionnées comme point de départ. Pour d'autres géométries de mélangeur, au moins dix emplacements sont décrits comme point de départ.
Un minimum solide peut consister en au moins dix positions d'échantillonnage spatialement distinctes. Pour chaque position, le concept de validation devrait en règle générale prévoir des réplicats, par exemple trois échantillons individuels. Cela permet de distinguer la variance au sein d'une position, la variance entre positions et la variance analytique. L'approche PQRI décrit au moins trois échantillons de mélange issus d'au moins dix positions différentes.
La masse de l'échantillon devrait correspondre à la dose unitaire ultérieure, ou représenter, de façon scientifiquement justifiée, plusieurs doses unitaires. Des échantillons composites trop volumineux peuvent lisser les différences de concentration locales et ainsi masquer une ségrégation réellement présente. La technique de prélèvement doit elle-même être qualifiée : une sonde de prélèvement peut, selon sa géométrie, sa profondeur de pénétration, son maniement et les propriétés des particules, prélever des échantillons de façon sélective. La récupération, la précision, la représentativité et un éventuel biais d'échantillonnage doivent donc être démontrés pour le préleveur utilisé.
L'évaluation ne doit pas s'arrêter au mélangeur. Si le mélange est ensuite comprimé, encapsulé ou conditionné, la validation du procédé devrait en outre inclure des prélèvements systématiques d'unités de dosage en cours de fabrication (In-Process Dosage Unit) sur l'ensemble du déroulement de la compression ou du conditionnement. Ces échantillons sont prélevés de façon stratifiée dans le temps ou selon la quantité produite – du début au milieu jusqu'à la fin de la charge, ainsi qu'autour d'événements pertinents tels que les changements de trémie ou les arrêts. L'approche ISPE mentionne par exemple une couverture de l'ensemble de la fabrication avec 30 doses unitaires, dont dix peuvent d'abord être contrôlées réparties sur la charge ; les 20 restantes suivent si nécessaire selon le plan d'acceptation choisi.
Valider l'analytique
Pour l'évaluation hors ligne, une méthode sélective, suffisamment précise et adaptée à la matrice est nécessaire. La HPLC ou l'UPLC sont des méthodes de référence courantes pour la détermination quantitative du principe actif (API). Selon le principe actif et la formulation, des méthodes UV/Vis, la titration ou d'autres méthodes appropriées peuvent être envisagées. Ce qui compte n'est pas la méthode en elle-même, mais la preuve documentée qu'elle convient à l'application prévue – la teneur en principe actif dans la matrice de mélange concrète, pour la quantité d'échantillon prévue.
La ligne directrice actuelle ICH Q2(R2) exige une stratégie de validation documentée, un plan de validation, l'évaluation par rapport à des critères d'acceptation ou à des plages de paramètres, ainsi qu'un rapport de validation. Associée à l'ICH Q14, elle constitue une approche de cycle de vie pour le développement, la validation, la modification et la surveillance continue des méthodes analytiques.
Les caractéristiques de performance typiques sont la spécificité ou la sélectivité, le domaine et la linéarité, la justesse ou la récupération, la répétabilité, la précision intermédiaire, la robustesse ainsi que, dans la mesure où cela est pertinent pour la question posée, la limite de détection et la limite de quantification. La séparation entre variance du procédé et variance de la méthode est particulièrement importante. Une dispersion élevée peut provenir du mélangeur, de l'échantillonnage, de la préparation des échantillons ou de la méthode de mesure. C'est pourquoi la précision de la méthode et la récupération devraient être déterminées séparément et prises en compte lors de l'interprétation des résultats de Blend Uniformity.
La PAT peut compléter l'analytique conventionnelle par échantillonnage. La spectroscopie NIR convient souvent à une observation en ligne, in-line ou at-line du mélange. La spectroscopie Raman peut également être utilisée pour une tâche de mesure appropriée, par exemple lorsqu'une spécificité moléculaire plus élevée est nécessaire. De tels systèmes fournissent de nombreux points de mesure sur la durée de mélange et peuvent aider à comprendre la cinétique de mélange, à identifier le point d'homogénéité et à définir un point final robuste. La PAT ne remplace toutefois pas automatiquement l'échantillonnage qualifié et le contrôle des doses unitaires. Le modèle spectral, la méthode de référence, l'étalonnage, l'emplacement de mesure, le traitement des données, la surveillance du modèle et la gestion des changements doivent être documentés et qualifiés au même titre qu'une méthode hors ligne. L'ICH Q14 et l'ICH Q2(R2) décrivent ce cadre orienté cycle de vie pour les méthodes analytiques.
Valider le procédé
La qualité de mélange devrait déjà être étudiée systématiquement dès le développement du procédé. Un Design of Experiments peut montrer comment le taux de remplissage, la durée de mélange, la vitesse de rotation, l'ordre d'ajout, la vitesse de dosage, la distribution granulométrique, l'humidité, la concentration en principe actif et, le cas échéant, les ajouts de liquide influencent l'homogénéité. Il permet d'en déduire les attributs qualité critiques, les paramètres de procédé critiques et une fenêtre opératoire solide.
Pour la qualification des performances du procédé (Process Performance Qualification), les conditions commerciales prévues sont délibérément reproduites. Cela comprend la recette réelle, la taille de charge prévue, le taux de remplissage prévu, l'équipement de production, les spécifications de matières premières homologuées ainsi que la stratégie finale de dosage et de vidange. Une analyse du pire cas est judicieuse : par exemple concentration minimale et maximale en principe actif, différentes masses volumiques apparentes admissibles, plages d'humidité critiques, taux de remplissage validé le plus faible et le plus élevé, ou matières premières à distribution granulométrique défavorable.
La règle des « trois charges PPQ » peut constituer un point de départ raisonnable, mais elle ne remplace pas une justification scientifique. Le nombre de charges de confirmation, d'échantillons et l'évaluation statistique doivent résulter du risque produit et procédé, des connaissances préalables, de la compréhension du procédé et de la capacité du concept de contrôle. La Blend Uniformity devrait être évaluée pendant le développement du procédé et la qualification du procédé ; la fabrication de routine ultérieure peut également inclure des prélèvements systématiques d'unités de dosage en cours de fabrication pour une sécurisation continue.
Documentation BPF
La documentation doit permettre de retracer, à partir des données brutes, ce qui a été planifié, ce qui a effectivement été réalisé, quels résultats ont été obtenus et pourquoi la décision d'acceptation est justifiée sur le plan technique. Le dossier documentaire devrait comprendre au moins les éléments suivants :
Un plan directeur de validation ou un plan qualité global précisant les responsabilités, la stratégie de cycle de vie et une référence aux exigences BPF en vigueur.
Un protocole approuvé au préalable pour l'étude de qualité de mélange ou la PPQ, précisant l'objectif, l'analyse de risque, la recette, la taille de charge, les critères d'acceptation définis, le plan d'échantillonnage, les méthodes d'analyse, le plan d'évaluation et les dispositions relatives aux écarts.
Un plan d'échantillonnage détaillé précisant la position des échantillons, leur affectation temporelle ou en fonction de la quantité, la masse d'échantillon, l'identification, le préleveur, les instructions de prélèvement ainsi que les conditions de transport et de stockage.
Des justificatifs de la qualification du mélangeur, de la commande, du préleveur, des balances, des doseurs et de tout autre équipement critique pour la qualité de mélange.
Des données complètes de charge et de procédé : lots de matières premières, pesées, ordre de dosage, taux de remplissage, durée de mélange, vitesse de rotation, température, humidité, pression, interruptions éventuelles, interventions de l'opérateur et données de vidange.
Des données analytiques brutes incluant la préparation des échantillons, les étalonnages, l'aptitude du système (System Suitability), les paramètres d'intégration et d'évaluation ainsi que les protocoles d'essai.
L'évaluation statistique avec les valeurs individuelles, la moyenne, l'écart-type, le RSD, le minimum, le maximum, la comparaison entre positions et, le cas échéant, l'analyse de variance ainsi que les intervalles de confiance ou de tolérance.
Les écarts documentés, les investigations, les analyses des causes racines, les mesures CAPA et les contrôles d'efficacité.
Un rapport final présentant une synthèse des résultats, une évaluation par rapport aux critères définis au préalable, une conclusion sur la fenêtre opératoire validée ainsi qu'un plan de vérification continue du procédé (Continued Process Verification).
Les enregistrements électroniques doivent garantir l'intégrité des données : celles-ci doivent être attribuables à la personne agissante, lisibles, enregistrées en temps opportun, fidèles à l'original, exactes, complètes, cohérentes, durablement disponibles et retrouvables. Cela est souvent résumé sous l'acronyme ALCOA+. Pour les recettes électroniques, les systèmes de conduite de procédé, les LIMS, les logiciels PAT et les rapports d'essai électroniques, des droits d'accès, des pistes d'audit (audit trails), un horodatage, un contrôle des données, une sauvegarde, un archivage ainsi qu'une gestion contrôlée des modifications doivent en outre être prévus.
Synthèse
La qualité de mélange est démontrée de façon reproductible pour les validations pharmaceutiques lorsque l'échantillonnage, l'analytique, la conduite du procédé et la documentation sont validés conjointement. Un RSD faible – une valeur cible d'au plus 5 % est souvent utilisée pour la Blend Uniformity – ne suffit pas à lui seul. La valeur doit provenir d'un plan d'échantillonnage représentatif, stratifié et défini au préalable, couvrant les zones critiques de la chambre de mélange ainsi que l'ensemble du déroulement de la vidange ou du conditionnement.
Pour l'examen du mélange final, au moins dix positions spatialement distinctes, sélectionnées selon une approche basée sur le risque, devraient être considérées ; des réplicats par position aident à distinguer la variance de méthode, d'échantillonnage et de procédé. La masse d'échantillon doit s'orienter sur la dose unitaire ultérieure. Pour les comprimés, gélules ou doses unitaires conditionnées, un prélèvement d'unités de dosage en cours de fabrication réparti dans le temps sur l'ensemble du procédé complète la démonstration relative au mélangeur.
L'analyse du principe actif doit être fit for purpose pour le mélange et l'application concrets. La HPLC ou l'UPLC fournissent souvent les données de référence ; la PAT avec NIR ou Raman peut sécuriser la cinétique de mélange et le point final de mélange avec une fréquence de données élevée. L'ICH Q2(R2) et l'ICH Q14 exigent à cet effet une approche orientée cycle de vie, avec stratégie de validation, critères d'acceptation définis, données documentées et surveillance continue.
La validation du procédé définit et confirme enfin la fenêtre opératoire robuste. Elle étudie les grandeurs d'influence critiques telles que le taux de remplissage, la durée de mélange, la vitesse de rotation, l'ordre d'ajout, les variations de matières premières et la vidange, dans des conditions de pire cas réalistes et justifiées. Une documentation BPF complète, l'intégrité des données selon ALCOA+, la gestion des écarts et la vérification continue du procédé (Continued Process Verification) garantissent que l'homogénéité une fois démontrée reste reproductible à long terme.
Ainsi amixon® rend la qualité de mélange mesurable, surveillable et documentable
Pour les validations pharmaceutiques, il ne suffit pas de démontrer une faible dispersion de valeurs d'analyse isolées. La preuve doit établir que la répartition du principe actif et des excipients est obtenue de façon reproductible dans des conditions de procédé définies, que l'échantillonnage détecte effectivement d'éventuelles inhomogénéités et que toutes les données pertinentes pour la qualité sont documentées conformément aux BPF. amixon® soutient cette démonstration par des procédés de mélange reproductibles, des concepts d'échantillonnage adaptés, des recettes d'automate définies ainsi que des systèmes de mélange hygiéniques et entièrement vidangeables.
La qualité de mélange est le plus souvent évaluée au moyen de l'écart-type relatif, également appelé RSD ou CoV :
RSD=CoV=sxˉ×100%
où s désigne l'écart-type des valeurs individuelles et xˉ la valeur moyenne des concentrations mesurées. Une valeur de RSD faible est un indice important d'homogénéité. Pour les applications pharmaceutiques, elle n'est toutefois solide que si elle résulte d'un échantillonnage représentatif, d'une analytique appropriée et validée ainsi que d'une conduite de procédé clairement définie. Une valeur cible d'au plus 5 % de RSD peut constituer un point de départ raisonnable pour de nombreuses tâches de mélange, mais elle ne remplace pas des critères d'acceptation spécifiques au produit, justifiés et fixés au préalable dans le protocole de validation. Les exigences doivent s'orienter sur la dose de principe actif, la fenêtre thérapeutique, la forme galénique, la performance analytique, le risque de ségrégation et le concept de contrôle homologué.
Échantillonnage représentatif
Toute évaluation de la qualité de mélange repose entièrement sur l'échantillonnage. Un échantillon apparemment homogène peut donner une image trompeuse s'il ne provient que d'une zone favorable, ou si le préleveur capte de façon sélective des particules fines, grossières, cohésives ou de densités différentes. C'est pourquoi le plan d'échantillonnage est élaboré, dans le cadre de la validation, de façon basée sur le risque et stratifiée.
Pour l'évaluation du mélange final, des échantillons sont planifiés dans différentes zones spatiales de la chambre de mélange. Cela inclut les zones de produit supérieure, médiane et inférieure, les zones proches de la paroi et centrales, la zone de sortie ainsi que d'éventuelles zones critiques présentant un risque accru d'espace mort ou de ségrégation. Le nombre et la position des échantillons dépendent de la géométrie du mélangeur, de la taille de charge, de la recette, de la teneur en principe actif, de la distribution granulométrique, des propriétés d'écoulement et du risque procédé. Un point de départ solide est constitué d'au moins dix positions d'échantillonnage spatialement distinctes. En cas de risques plus élevés ou de tâches de mélange complexes, un nombre nettement plus important peut être nécessaire. Une approche PQRI publiée recommande, pour de nombreux mélangeurs discontinus, au moins trois échantillons individuels issus d'au moins dix positions spatialement distinctes ; pour les mélangeurs convectifs, un nombre de positions souvent plus élevé est pris en compte selon la géométrie.
La masse de l'échantillon devrait s'orienter sur la dose unitaire ultérieure, ou représenter, de façon scientifiquement justifiée, plusieurs doses unitaires. Des échantillons composites trop volumineux peuvent lisser les variations de teneur locales et ainsi masquer une inhomogénéité existante. Le préleveur lui-même doit être qualifié. Il convient de démontrer que la géométrie, la profondeur de prélèvement, le maniement, les surfaces en contact avec le produit et la vidange du préleveur ne provoquent pas de biais systématique. La récupération, la répétabilité, la précision intermédiaire et une éventuelle sélectivité vis-à-vis de certaines tailles de particules ou densités font donc partie de l'évaluation de la méthode d'échantillonnage.
Les systèmes de mélange amixon® peuvent être conçus avec un concept d'échantillonnage qui soutient l'étude dans l'espace et dans le temps. Sur les mélangeurs discontinus, des organes d'évacuation sans espace mort et la grande accessibilité CleverCut® permettent des points de prélèvement définis dans la chambre de mélange et pendant la vidange. En halle d'essais, le plan d'échantillonnage est établi avec les experts amixon® en fonction du produit d'origine, de la recette, du type de mélangeur et de la voie de procédé ultérieure. Une distinction délibérée est faite entre variance du procédé, variance d'échantillonnage et variance analytique, afin qu'une dispersion des valeurs mesurées ne soit pas attribuée trop hâtivement au procédé de mélange.
L'étude ne s'arrête pas à la chambre de mélange. Des échantillons de vidange étagés dans le temps, prélevés au début, au milieu et à la fin de la vidange, montrent si le mélange se ségrège à la sortie, lors du transport, dans une trémie intermédiaire ou lors du conditionnement. Pour les comprimés, gélules ou autres doses unitaires, un prélèvement d'unités de dosage en cours de fabrication, stratifié sur l'ensemble du déroulement de la fabrication, complète la démonstration relative au mélange final. À cet effet, des doses unitaires sont examinées au début, au milieu et à la fin de la campagne, ainsi que, le cas échéant, après des arrêts, des changements de trémie ou d'autres événements de procédé pertinents. Ce lien entre la Blend Uniformity et le dosage régulier du produit final est un élément central d'un concept de contrôle solide.
Analytique et PAT
Les méthodes d'analyse doivent correspondre à la matrice principe actif-excipients concernée et être validées pour l'usage prévu. La HPLC ou l'UPLC sont souvent utilisées comme méthodes de référence pour la détermination quantitative de la teneur en principe actif. Selon la formulation, des méthodes UV/Vis, la titration, des méthodes gravimétriques ou d'autres méthodes spécifiques peuvent également convenir. Ce qui compte, c'est que la méthode détermine le principe actif dans la quantité d'échantillon prévue de façon sélective, exacte et précise.
Les caractéristiques de performance usuelles comprennent la spécificité, la linéarité ou le domaine de travail, la justesse ou la récupération, la répétabilité, la précision intermédiaire, la robustesse et, dans la mesure où cela est pertinent, la limite de détection et la limite de quantification. La validation de la méthode analytique doit montrer clairement quelle part de la dispersion totale provient de la méthode et quelle part résulte réellement du mélange, de l'échantillonnage ou du procédé. L'ICH Q2(R2) exige à cet effet une stratégie de validation documentée, un protocole de validation, des critères d'acceptation définis au préalable et un rapport de validation. Associée à l'ICH Q14, cette ligne directrice constitue le cadre pour le développement, la validation et la surveillance continue des méthodes analytiques.
Les méthodes PAT peuvent compléter l'analytique classique hors ligne. La spectroscopie NIR permet, pour une recette appropriée, une observation en ligne, in-line ou at-line de la cinétique de mélange. Un grand nombre de spectres successifs dans le temps peut indiquer le moment où un état de mélange stable s'installe et si le mélange évolue en cas de mélange prolongé. La spectroscopie Raman ou les méthodes d'imagerie chimique peuvent, pour des tâches appropriées, fournir des informations supplémentaires sur la répartition du principe actif, l'état de la matière ou les différences de concentration locales. La condition est toujours un modèle qualifié, sécurisé par rapport à des données de référence, avec un étalonnage, une maintenance du modèle, une surveillance et une gestion des changements clairement réglementés. La PAT complète l'échantillonnage représentatif ; elle ne le remplace pas automatiquement.
Procédé reproductible
Une qualité de mélange reproductible commence par un procédé stable et entièrement défini. Les paramètres de procédé critiques sont fixés sur la base d'essais de développement et d'analyses de risque. Peuvent en faire partie la durée de mélange, la vitesse de rotation de l'outil ou la vitesse périphérique de l'outil, le taux de remplissage, l'ordre et la vitesse d'ajout des matières premières, les points de dosage, la distribution granulométrique, la masse volumique apparente, l'humidité, la température, la pression, l'ajout de liquide et le déroulement de la vidange.
Les mélangeurs amixon® peuvent fonctionner indépendamment du taux de remplissage, sur une large plage d'environ 10 à 100 % du volume utile. La question de savoir si la qualité de mélange exigée est atteinte sur toute la plage de taux de remplissage prévue avec une recette donnée doit être confirmée par un essai produit et dans le cadre de la qualification. La recirculation forcée SinConvex® produit un brassage tridimensionnel contrôlé du produit : dans la zone proche de la paroi, le produit est déplacé vers le haut, tandis qu'au centre il redescend sous l'effet de la gravité et est réacheminé vers la zone de mélange extérieure. Ces cycles de produit récurrents peuvent favoriser une redistribution spatiale rapide de tous les composants. La vitesse de rotation et la durée de mélange prévues pour l'application concernée sont enregistrées dans la recette de l'automate et surveillées.
Pour le développement et la validation du procédé, une approche DoE est judicieuse. Des essais systématiques permettent d'évaluer les influences du taux de remplissage, de la durée de mélange, de la vitesse de rotation, de la concentration en principe actif, des variations de matières premières, de l'humidité, de l'ordre d'ajout et de la vidange sur la qualité de mélange. Il en résulte une fenêtre de procédé solide, qui ne décrit pas seulement un point idéal unique, mais une plage dans laquelle l'homogénéité souhaitée est atteinte de façon sûre. L'étude devrait également inclure des conditions de pire cas réalistes, par exemple le taux de remplissage minimal et maximal prévu, des lots de matières premières critiques, des plages d'humidité admissibles défavorables ou des concentrations en principe actif particulièrement faibles.
La recette de mélange documentée contient les valeurs cibles et les tolérances pour tous les paramètres pertinents pour la qualité. Cela comprend l'identité et la pesée des matières premières, la taille de charge, le taux de remplissage, l'ordre d'ajout, les temps de dosage, la durée de mélange, la vitesse de rotation, la température, la pression, le cas échéant les quantités de liquide, la durée de pulvérisation, le temps de post-mélange et le déroulement de la vidange. Les écarts par rapport à la durée cible, à la fréquence de rotation cible ou à d'autres valeurs limites définies sont détectés, signalés par alarme et documentés. La surveillance de procédé la plus efficace consiste souvent à respecter systématiquement la combinaison de paramètres une fois validée et à évaluer de façon contrôlée tout écart pertinent.
Documentation BPF
Pour une validation pharmaceutique, chaque étude doit être planifiée, approuvée, réalisée et évaluée de façon traçable au préalable. Un dossier documentaire complet comprend un plan directeur de validation ou un plan qualité global, un protocole approuvé pour l'étude de qualité de mélange ou la qualification des performances du procédé, un plan d'échantillonnage détaillé, des méthodes d'analyse qualifiées, des données complètes de charge et de procédé, des données analytiques brutes, une évaluation statistique ainsi qu'un rapport de validation final.
Le protocole fixe l'objectif, les responsabilités, la recette, la taille de charge, le taux de remplissage, les critères d'acceptation, le nombre de charges de confirmation, le nombre d'échantillons, les positions d'échantillonnage, la masse d'échantillon, l'identification des échantillons, les méthodes d'analyse, l'évaluation statistique, la gestion des écarts et les règles de décision. Les données brutes doivent comprendre les valeurs individuelles, la moyenne, l'écart-type, le RSD, le minimum, le maximum et, le cas échéant, les comparaisons entre positions, les analyses de variance, les intervalles de confiance ou de tolérance. Les écarts doivent être évalués, investigués et traités par des mesures CAPA appropriées.
La saisie des données doit satisfaire aux principes ALCOA+ : les données doivent être attribuables à la personne agissante, lisibles, saisies en temps opportun, fidèles à l'original, exactes, complètes, cohérentes, durablement disponibles et retrouvables. Pour les systèmes électroniques tels que l'automate, le système de conduite de procédé, le LIMS, le logiciel PAT ou la connexion ERP, des droits d'accès basés sur les rôles, des pistes d'audit, un horodatage, une sauvegarde de données vérifiable, un archivage et une gestion contrôlée des modifications sont nécessaires. Il est ainsi possible de retracer quelles matières premières ont été utilisées dans quelle charge, quels paramètres de mélange étaient en vigueur, quelles valeurs de procédé étaient réellement présentes, qui a effectué des interventions et comment la charge a été évaluée ou libérée.
Les systèmes amixon® peuvent être équipés d'une saisie par code-barres ou RFID et d'une connexion au système ERP de l'exploitant. Le lot de matière première, la recette, le programme de mélange, les paramètres de procédé, les interventions de l'opérateur, le statut de nettoyage et la libération de charge peuvent ainsi être reliés entre eux de façon traçable. Dans les environnements BPF, amixon® peut apporter son soutien pour l'établissement et la compilation des documents relatifs à la Design Qualification, l'Installation Qualification et l'Operational Qualification. La qualification des performances du procédé et la décision de validation relative au produit restent toutefois du ressort du fabricant pharmaceutique, au sein de son système qualité.
Conception hygiénique et CPV
La qualité de mélange reproductible dépend aussi de l'hygiène, de la vidange résiduelle et de l'aptitude au nettoyage. Des résidus de produit d'une charge précédente, des dépôts de principe actif, des résidus d'humidité ou de nettoyage et des zones difficiles d'accès peuvent influencer la qualité d'une charge suivante. C'est pourquoi des caractéristiques constructives telles que des surfaces en contact avec le produit soudées sans joint apparent et polies, des outils de mélange montés uniquement en partie haute sans passage d'arbre inférieur dans la zone produit, de grandes portes d'inspection CleverCut® avec joint OmgaSeal® durablement sans espace mort, des organes d'évacuation sans espace mort et des lances de lavage intégrées sont pertinentes pour les applications pharmaceutiques.
Un nettoyage exécuté à sec ou en voie humide doit être validé pour le changement de produit le plus défavorable concerné. Cela comprend la définition des surfaces de contact critiques, la détermination de points de prélèvement ou de rinçage appropriés, des limites de détection analytiques ainsi que des critères d'acceptation pour les résidus de nettoyage. Selon le projet, les concepts d'hygiène peuvent être orientés sur les directives de l'EHEDG, les directives d'hygiène de la FDA et les 3-A Sanitary Standards.
La validation ne s'achève pas après la réussite de la qualification des performances du procédé. Dans le cadre de la vérification continue du procédé (Continued Process Verification), les paramètres de mélange, les données de matières premières, les résultats analytiques, les valeurs de RSD, les données de vidange, les écarts et les tendances sont surveillés en continu. Il est ainsi possible de détecter précocement si la qualité des matières premières, l'état de l'installation, la performance de dosage, l'efficacité du nettoyage ou le comportement de mélange évoluent. La surveillance statistique continue du procédé garantit que la fenêtre de procédé démontrée pendant la qualification est respectée à long terme.