Come misuro e documento la qualità di miscelazione in modo riproducibile per le convalide farmaceutiche?
Una valutazione riproducibile della qualità di miscelazione per le convalide farmaceutiche si basa su un concetto di campionamento e analisi preventivamente approvato e basato sul rischio. Determinanti non sono soltanto un valore RSD basso, ma l'idoneità del campionamento, un metodo di analisi convalidato per la miscela di polveri, il controllo dei parametri di processo critici e una documentazione conforme GMP e tracciabile.
Obiettivo e accettazione
La qualità di miscelazione ovvero la Blend Uniformity descrive la distribuzione uniforme del principio attivo ed eventualmente di altri componenti critici in una miscela di polvere o granulato. È un attributo critico di qualità, perché un'omogeneità insufficiente può portare a un contenuto di principio attivo disomogeneo in compresse, capsule, bustine o altre dosi singole.
Il coefficiente di variazione ovvero la deviazione standard relativa viene calcolato dai valori di contenuto dei singoli campioni:
RSD=CV=sxˉ×100%
Dove s è la deviazione standard e xˉ il valore medio delle concentrazioni di principio attivo misurate. Un valore di RSD≤5% è un obiettivo esigente frequentemente utilizzato per la Blend Uniformity, ma non deve essere trattato in modo generico come limite di rilascio regolatorio universale. I criteri di accettazione devono essere specifici del prodotto, scientificamente fondati, basati sul rischio e stabiliti nel protocollo di convalida prima dell'inizio dello studio.
Come approccio di riferimento diffuso negli ambienti specialistici, per i campioni di blend vengono per esempio utilizzati un RSD inferiore al 5 per cento nonché valori singoli compresi tra il 90,0 e il 110,0 per cento del valore medio. Per le dosi singole vengono spesso discussi un RSD inferiore al 6 per cento e limiti aggiuntivi per i contenuti individuali. Questi valori devono sempre essere verificati rispetto alla specifica di prodotto approvata, al concetto di controllo convalidato e alle aspettative normative vigenti.
Pianificare il campionamento
La fonte di errore più grande spesso non è il miscelatore, ma il campionamento. Un piano di campionamento deve quindi dimostrare di poter individuare possibili zone mal miscelate, segregazione e differenze lungo l'andamento dello scarico. Il campionamento dovrebbe essere stratificato nello spazio e nel tempo.
Nell'esame della miscela finale vengono prelevati campioni da posizioni selezionate in modo mirato. Ne fanno parte, per esempio, le zone superiore, centrale e inferiore, le aree vicine alla parete, le aree centrali, l'uscita, nonché le aree critiche dal punto di vista costruttivo o di processo con un rischio elevato di spazio morto o segregazione. Per i miscelatori convettivi, una proposta PQRI raccomanda un campionamento volumetricamente il più possibile uniforme, inclusi angoli e uscita; come punto di partenza vengono citate almeno 20 posizioni. Per altre geometrie di miscelatore vengono descritte almeno dieci postazioni come punto di partenza.
Come approccio minimo solido possono servire almeno dieci posizioni di campionamento separate nello spazio. Per ogni posizione dovrebbero di norma essere previsti dei replicati nel concetto di convalida, per esempio tre campioni singoli. Ciò consente di distinguere tra varianza all'interno di una posizione, varianza tra le posizioni e varianza analitica. L'approccio PQRI descrive almeno tre campioni di blend da almeno dieci posizioni diverse.
La massa del campione dovrebbe corrispondere alla successiva dose singola o rappresentare, con fondamento scientifico, più dosi singole. Campioni collettivi troppo grandi possono livellare le differenze di concentrazione locali e quindi mascherare una segregazione effettivamente presente. La tecnica di campionamento deve qualificare il prelievo stesso: un campionatore a sonda può, a seconda di geometria, profondità di penetrazione, uso e proprietà delle particelle, prelevare campioni in modo selettivo. Vanno quindi dimostrati recupero, precisione, rappresentatività e possibile bias di campionamento per il campionatore utilizzato.
La valutazione non deve fermarsi al miscelatore. Se il blend viene successivamente compresso in compresse, incapsulato o riempito, la convalida di processo dovrebbe inoltre includere campioni sistematici di unità di dosaggio in process lungo l'intero andamento della compressione o del riempimento. Questi campioni vengono prelevati stratificati nel tempo o nella quantità di produzione — dall'inizio, attraverso la metà, fino alla fine del lotto, nonché intorno a eventi rilevanti come cambi di tramoggia o fermate. L'approccio ISPE cita per esempio la copertura dell'intera produzione con 30 dosi singole, di cui inizialmente dieci possono essere esaminate distribuite lungo il lotto; se necessario seguono le restanti 20 secondo il piano di accettazione scelto.
Convalidare l'analitica
Per la valutazione offline è necessario un metodo selettivo, sufficientemente preciso e adatto alla matrice. HPLC o UPLC sono metodi di riferimento frequenti per il rilevamento quantitativo dell'API. A seconda del principio attivo e della ricetta, possono essere possibili anche metodi UV/Vis, titolazione o altri metodi idonei. Determinante non è il metodo in sé, ma la dimostrazione documentata che è idoneo per l'applicazione prevista — il contenuto di principio attivo nella specifica matrice di blend, con la quantità di campione prevista.
L'attuale linea guida ICH Q2(R2) richiede una strategia di convalida documentata, un piano di convalida, la valutazione rispetto a criteri di accettazione o intervalli di parametri, nonché un rapporto di convalida. Insieme a ICH Q14 costituisce un approccio basato sul ciclo di vita per lo sviluppo, la convalida, la modifica e il monitoraggio continuo dei metodi analitici.
Caratteristiche prestazionali tipiche sono specificità ovvero selettività, intervallo e linearità, accuratezza ovvero recupero, precisione ripetibile, precisione intermedia, robustezza, nonché — per quanto rilevante per la domanda — limite di rilevazione e di quantificazione. Particolarmente importante è la separazione tra varianza di processo e varianza del metodo. Un'elevata dispersione può derivare dal miscelatore, dal campionamento, dalla preparazione del campione o dal metodo di misura. Precisione del metodo e recupero dovrebbero perciò essere determinati separatamente e considerati nell'interpretazione dei risultati di Blend Uniformity.
La PAT può integrare l'analitica convenzionale su campione. La spettroscopia NIR è spesso adatta per un'osservazione inline, on-line o at-line della miscela. La spettroscopia Raman può anch'essa essere impiegata con un compito di misura idoneo, per esempio quando è richiesta una maggiore specificità molecolare. Tali sistemi forniscono molti punti di misura lungo il tempo di miscelazione e possono aiutare a comprendere la cinetica di miscelazione, a riconoscere il punto di omogeneità e a definire un punto finale robusto. La PAT non sostituisce tuttavia automaticamente il campionamento qualificato e il controllo delle dosi singole. Il modello spettrale, il metodo di riferimento, la calibrazione, il punto di misura, l'elaborazione dei dati, il monitoraggio del modello e la gestione delle modifiche devono essere documentati e qualificati allo stesso modo di un metodo offline. ICH Q14 e ICH Q2(R2) descrivono questo quadro orientato al ciclo di vita per i metodi analitici.
Convalidare il processo
La qualità di miscelazione dovrebbe essere esaminata sistematicamente già nello sviluppo di processo. Un Design of Experiments può mostrare come grado di riempimento, tempo di miscelazione, velocità di giro, sequenza di aggiunta, velocità di dosaggio, distribuzione granulometrica, umidità, concentrazione di API ed eventuali aggiunte di liquido influenzino l'omogeneità. Da ciò si possono derivare attributi critici di qualità, parametri di processo critici e una finestra operativa solida.
Per la qualificazione delle prestazioni di processo vengono riprodotte deliberatamente le condizioni commerciali pianificate. Ne fanno parte la ricetta effettiva, la dimensione del lotto prevista, il grado di riempimento pianificato, l'equipaggiamento di produzione, le specifiche di materie prime approvate, nonché la strategia finale di dosaggio e scarico. È sensata una valutazione del worst case: per esempio concentrazione minima e massima di API, diverse densità apparenti ammesse, intervalli critici di umidità, grado di riempimento validato minimo e massimo, o materie prime con distribuzione granulometrica sfavorevole.
La regola delle «tre cariche PPQ» può essere un punto di partenza sensato, ma non sostituisce una motivazione scientifica. Il numero di lotti di conferma, dei campioni e la valutazione statistica devono derivare dal rischio di prodotto e di processo, dalla conoscenza pregressa, dalla comprensione del processo e dalla capacità del concetto di controllo. La Blend Uniformity dovrebbe essere valutata durante lo sviluppo di processo e la qualificazione di processo; anche la successiva produzione di routine può includere campioni sistematici di unità di dosaggio in process per una garanzia continuativa.
Documentazione GMP
La documentazione deve rendere tracciabile, a partire dai dati grezzi, cosa è stato pianificato, cosa è stato effettivamente eseguito, quali risultati sono stati ottenuti e perché la decisione di accettazione è giustificata dal punto di vista tecnico. Il set di documenti dovrebbe contenere almeno i seguenti elementi:
Un master plan di convalida o un piano di qualità sovraordinato con responsabilità, strategia del ciclo di vita e riferimento ai requisiti GMP vigenti.
Un protocollo preventivamente approvato per lo studio di qualità di miscelazione ovvero PPQ, con obiettivo, analisi del rischio, ricetta, dimensione del lotto, criteri di accettazione definiti, piano di campionamento, metodo di analisi, piano di valutazione e prescrizioni per gli scostamenti.
Un piano di campionamento dettagliato con posizione dei campioni, assegnazione temporale ovvero riferita alla quantità, massa del campione, identificazione, campionatore, istruzione di prelievo, condizioni di trasporto e stoccaggio.
Prove per la qualifica del miscelatore, del sistema di controllo, del campionatore, delle bilance, dei dosatori e di altre attrezzature critiche per la qualità di miscelazione.
Dati completi di lotto e di processo: lotti di materie prime, pesate, sequenza di dosaggio, grado di riempimento, tempo di miscelazione, velocità di giro, temperatura, umidità, pressione, eventuali interruzioni, interventi dell'operatore e dati di scarico.
Dati grezzi analitici, inclusi preparazione del campione, calibrazioni, System Suitability, parametri di integrazione e valutazione, nonché protocolli di prova.
La valutazione statistica con valori singoli, valore medio, deviazione standard, RSD, minimo, massimo, confronto tra posizioni ed eventualmente analisi della varianza, intervalli di confidenza o di tolleranza.
Scostamenti documentati, indagini, analisi delle cause, misure CAPA e verifiche di efficacia.
Un rapporto conclusivo con panoramica dei risultati, valutazione rispetto ai criteri predefiniti, conclusione sulla finestra operativa convalidata, nonché un piano per la Continued Process Verification.
Le registrazioni elettroniche devono garantire l'integrità dei dati: i dati devono essere attribuibili alla persona che agisce, leggibili, registrati tempestivamente, fedeli all'originale, corretti, completi, coerenti, disponibili in modo permanente e reperibili. Ciò viene spesso riassunto sotto ALCOA+. Per ricette elettroniche, sistemi di controllo di processo, LIMS, software PAT e rapporti di prova elettronici devono inoltre essere previsti diritti di accesso, audit trail, timestamp, verifica dei dati, backup, archiviazione e una gestione controllata delle modifiche.
Riepilogo
La qualità di miscelazione viene dimostrata in modo riproducibile per le convalide farmaceutiche quando campionamento, analitica, conduzione di processo e documentazione vengono convalidati insieme. Un RSD basso — spesso viene utilizzato per la Blend Uniformity un valore obiettivo di al massimo il 5 per cento — non è sufficiente da solo. Il valore deve provenire da un piano di campionamento predefinito, rappresentativo e stratificato, che copra le zone critiche della camera di miscelazione e l'intero andamento di scarico ovvero riempimento.
Per l'esame della miscela finale dovrebbero essere considerate almeno dieci posizioni separate nello spazio, selezionate in base al rischio; i replicati per ogni posizione aiutano a distinguere varianza del metodo, del campionamento e di processo. La massa del campione dovrebbe orientarsi alla successiva dose singola. Per compresse, capsule o dosi singole riempite, un campionamento di unità di dosaggio in process distribuito nel tempo su tutto il processo integra la dimostrazione sul miscelatore.
L'analisi del principio attivo deve essere fit for purpose per la miscela e l'applicazione concrete. HPLC o UPLC forniscono spesso i dati di riferimento; la PAT con NIR o Raman può assicurare la cinetica di miscelazione e il punto finale di miscelazione con un'elevata frequenza di dati. ICH Q2(R2) e ICH Q14 richiedono a tal fine un approccio orientato al ciclo di vita, con strategia di convalida, criteri di accettazione definiti, dati documentati e monitoraggio continuo.
La convalida di processo definisce infine e conferma la finestra operativa robusta. Esamina grandezze di influenza critiche come grado di riempimento, tempo di miscelazione, velocità di giro, sequenza di aggiunta, variazioni delle materie prime e scarico in condizioni realistiche e worst-case motivate. Una documentazione GMP completa, l'integrità dei dati secondo ALCOA+, la gestione degli scostamenti e la Continued Process Verification assicurano che l'omogeneità dimostrata una volta rimanga riproducibile a lungo termine.
Così amixon® rende la qualità di miscelazione misurabile, monitorabile e documentabile
Per le convalide farmaceutiche non basta dimostrare una bassa dispersione dei singoli valori analitici. La dimostrazione deve provare che la distribuzione di principio attivo ed eccipienti viene raggiunta in modo riproducibile in condizioni di processo definite, che il campionamento riconosce effettivamente possibili disomogeneità e che tutti i dati rilevanti per la qualità sono documentati in conformità GMP. amixon® supporta questa dimostrazione tramite processi di miscelazione riproducibili, concetti di campionamento idonei, ricette PLC definite, nonché sistemi di miscelazione realizzati in modo igienico e completamente svuotabile.
La qualità di miscelazione viene valutata per lo più tramite la deviazione standard relativa, chiamata anche RSD o CoV:
RSD=CoV=sxˉ×100%
Dove s è la deviazione standard dei valori singoli e xˉ il valore medio delle concentrazioni misurate. Un valore di RSD basso è un'indicazione importante di omogeneità. Per le applicazioni farmaceutiche, tuttavia, è solido solo se deriva da un campionamento rappresentativo, da un'analitica idonea e convalidata, nonché da una conduzione di processo chiaramente definita. Un valore obiettivo di al massimo il 5 per cento di RSD può essere un punto di partenza sensato per molti compiti di miscelazione, ma non sostituisce criteri di accettazione motivati in modo specifico per il prodotto e stabiliti in anticipo nel protocollo di convalida. I requisiti devono orientarsi a dose del principio attivo, finestra terapeutica, forma farmaceutica, capacità analitica, rischio di segregazione e concetto di controllo approvato.
Campionamento rappresentativo
Ogni valutazione della qualità di miscelazione si regge e cade con il campionamento. Un campione apparentemente omogeneo può trasmettere un'immagine errata se proviene solo da una zona favorevole, oppure se il campionatore raccoglie in modo selettivo particelle fini, grossolane, coesive o con densità diverse. Per questo il piano di campionamento viene costruito, nell'ambito della convalida, in modo basato sul rischio e stratificato.
Nella valutazione della miscela finale vengono pianificati campioni provenienti da diverse zone spaziali della camera di miscelazione. Ne fanno parte le zone di prodotto superiore, centrale e inferiore, le zone vicine alla parete e quelle centrali, la zona dell'uscita, nonché eventuali zone critiche con rischio elevato di spazio morto o segregazione. Il numero e la posizione dei campioni si orientano alla geometria del miscelatore, alla dimensione del lotto, alla ricetta, al contenuto di API, alla distribuzione granulometrica, alle proprietà di scorrimento e al rischio di processo. Un punto di partenza solido sono almeno dieci posizioni di campionamento separate nello spazio. In presenza di rischi maggiori o compiti di miscelazione complessi può essere necessario un numero nettamente superiore. Un approccio PQRI pubblicato raccomanda, per molti miscelatori discontinui, almeno tre campioni singoli da almeno dieci posizioni separate nello spazio; nei miscelatori convettivi, a seconda della geometria, vengono spesso considerate ancora più posizioni.
La massa del campione dovrebbe orientarsi alla successiva dose singola o rappresentare, con fondamento scientifico, più dosi singole. Campioni collettivi troppo grandi possono livellare le variazioni di contenuto locali e quindi mascherare un'inomogeneità presente. Il campionatore stesso deve essere qualificato. Va dimostrato che geometria, profondità di prelievo, gestione, superfici a contatto con il prodotto e svuotamento del campionatore non causano distorsioni sistematiche. Recupero, precisione ripetibile, precisione intermedia ed eventuale selettività verso determinate dimensioni delle particelle o densità fanno quindi parte della valutazione della procedura di campionamento.
I sistemi di miscelazione amixon® possono essere progettati con un concetto di campionamento che supporti l'esame nello spazio e nel tempo. Nei miscelatori discontinui, organi di scarico privi di spazi morti e la grande accessibilità CleverCut® consentono punti di campionamento definiti nella camera di miscelazione e durante lo scarico. Nel centro prove, il piano di campionamento viene concordato con gli esperti amixon® in base a prodotto originale, ricetta, forma costruttiva del miscelatore e successivo percorso di processo. In questo caso si distingue deliberatamente tra varianza di processo, varianza di campionamento e varianza analitica, affinché una dispersione dei valori misurati non venga attribuita prematuramente al processo di miscelazione.
L'esame non termina alla camera di miscelazione. Campioni di scarico scaglionati nel tempo, prelevati all'inizio, a metà e alla fine dello svuotamento, mostrano se la miscela segrega durante lo scarico, il trasporto, nel recipiente intermedio o durante il riempimento. Per compresse, capsule o altre dosi singole, un campionamento di unità di dosaggio in process, stratificato lungo l'intero andamento di produzione, integra la dimostrazione della miscela finale. A tale scopo vengono esaminate dosi singole all'inizio, a metà e alla fine della campagna, nonché eventualmente dopo fermate, cambi di tramoggia o altri eventi di processo rilevanti. Questo legame tra Blend Uniformity e il dosaggio uniforme del prodotto finale è un elemento centrale di un concetto di controllo solido.
Analitica e PAT
I metodi di analisi devono adattarsi alla rispettiva matrice principio attivo-eccipiente ed essere convalidati per l'impiego previsto. HPLC o UPLC vengono spesso utilizzati come metodi di riferimento per la determinazione quantitativa del contenuto di principio attivo. A seconda della formulazione possono essere idonei anche metodi UV/Vis, titolazione, metodi gravimetrici o altri metodi specifici. Determinante è che il metodo rilevi il principio attivo nella quantità di campione prevista in modo selettivo, corretto e preciso.
Tra le caratteristiche prestazionali usuali rientrano specificità, linearità ovvero intervallo di lavoro, accuratezza o recupero, precisione ripetibile, precisione intermedia, robustezza e — per quanto rilevante — limite di rilevazione e di quantificazione. La convalida del metodo analitico deve mostrare chiaramente quale quota della dispersione complessiva derivi dal metodo e quale quota derivi effettivamente da miscelazione, campionamento o processo. ICH Q2(R2) richiede a tal fine una strategia di convalida documentata, un protocollo di convalida, criteri di accettazione definiti in anticipo e un rapporto di convalida. Insieme a ICH Q14, questa linea guida costituisce il quadro per lo sviluppo, la convalida e il monitoraggio continuo dei metodi analitici.
I metodi PAT possono integrare l'analitica offline classica. La spettroscopia NIR consente, con una ricetta idonea, un'osservazione inline, on-line o at-line della cinetica di miscelazione. Un numero elevato di spettri sequenziali nel tempo può indicare quando si instaura uno stato di miscelazione stabile e se la miscela cambia proseguendo la miscelazione. La spettroscopia Raman o i metodi chimici di imaging possono fornire, con compiti idonei, informazioni aggiuntive su distribuzione del principio attivo, stato del materiale o differenze di concentrazione locali. Presupposto è sempre un modello qualificato, verificato rispetto a dati di riferimento, con calibrazione, manutenzione del modello, monitoraggio e gestione delle modifiche chiaramente regolati. La PAT integra il campionamento rappresentativo; non lo sostituisce automaticamente.
Processo riproducibile
Una qualità di miscelazione riproducibile inizia con un processo stabile e completamente definito. I parametri di processo critici vengono stabiliti sulla base di prove di sviluppo e analisi del rischio. Ne possono far parte tempo di miscelazione, velocità di giro ovvero velocità periferica dell'utensile, grado di riempimento, sequenza e velocità dell'aggiunta di materie prime, punti di dosaggio, distribuzione granulometrica, densità apparente, umidità, temperatura, pressione, aggiunta di liquido e andamento dello scarico.
I miscelatori amixon® possono essere gestiti, indipendentemente dal grado di riempimento, in un ampio intervallo di circa il 10-100 per cento del volume utile. Se la qualità di miscelazione richiesta venga raggiunta su tutto l'intervallo di grado di riempimento previsto con una determinata ricetta deve essere confermato tramite prova di prodotto e nell'ambito della qualificazione. Il rimescolamento forzato SinConvex® genera un ricircolo tridimensionale controllato del prodotto: nella zona vicina alla parete il prodotto viene mosso verso l'alto, al centro fluisce nuovamente verso il basso seguendo la gravità e viene ricondotto nella zona di miscelazione esterna. Questi ricircoli ricorrenti del prodotto possono favorire una rapida ridistribuzione spaziale di tutti i componenti. La velocità di giro e il tempo di miscelazione previsti per la rispettiva applicazione vengono memorizzati e monitorati nella ricetta PLC.
Per lo sviluppo di processo e la convalida è sensato un approccio DoE. Tramite prove sistematiche si possono valutare le influenze di grado di riempimento, tempo di miscelazione, velocità di giro, concentrazione di API, variazioni delle materie prime, umidità, sequenza di aggiunta e scarico sulla qualità di miscelazione. Ne risulta una finestra di processo solida che non descrive un singolo punto ideale, ma un intervallo in cui l'omogeneità desiderata viene raggiunta in modo sicuro. L'esame dovrebbe includere anche condizioni worst-case realistiche, per esempio grado di riempimento minimo e massimo previsto, lotti di materie prime critici, intervalli di umidità sfavorevoli ammessi o concentrazioni di principio attivo particolarmente basse.
La ricetta di miscelazione documentata contiene valori obiettivo e tolleranze per tutti i parametri rilevanti per la qualità. Ne fanno parte identità e pesata delle materie prime, dimensione del lotto, grado di riempimento, sequenza di aggiunta, tempi di dosaggio, tempo di miscelazione, velocità di giro, temperatura, pressione, eventuali quantità di liquido, durata della spruzzatura, tempo di post-miscelazione e andamento dello scarico. Gli scostamenti da tempo obiettivo, frequenza di rotazione obiettivo o altri limiti definiti vengono riconosciuti, segnalati con allarme e documentati. Il monitoraggio di processo più efficace consiste spesso nel rispettare in modo coerente la combinazione di parametri una volta convalidata e nel valutare in modo controllato ogni scostamento rilevante.
Documentazione GMP
Per una convalida farmaceutica ogni studio deve essere pianificato, approvato, eseguito e valutato in modo tracciabile in anticipo. Un set di documenti completo comprende un master plan di convalida o un piano di qualità sovraordinato, un protocollo approvato per lo studio di qualità di miscelazione ovvero la qualificazione delle prestazioni di processo, un piano di campionamento dettagliato, metodi di analisi qualificati, dati completi di lotto e di processo, dati grezzi analitici, una valutazione statistica, nonché un rapporto di convalida conclusivo.
Nel protocollo vengono stabiliti obiettivo, responsabilità, ricetta, dimensione del lotto, grado di riempimento, criteri di accettazione, numero di lotti di conferma, numero di campioni, posizioni di campionamento, massa del campione, identificazione del campione, metodo di analisi, valutazione statistica, gestione degli scostamenti e regole decisionali. I dati grezzi devono comprendere valori singoli, valore medio, deviazione standard, RSD, minimo, massimo ed eventualmente confronti tra posizioni, analisi della varianza, intervalli di confidenza o di tolleranza. Gli scostamenti devono essere valutati, esaminati e trattati con misure CAPA idonee.
La rilevazione dei dati deve soddisfare i principi di ALCOA+: i dati devono essere attribuibili alla persona che agisce, leggibili, rilevati tempestivamente, fedeli all'originale, corretti, completi, coerenti, disponibili in modo permanente e reperibili. Per sistemi elettronici come PLC, sistema di controllo di processo, LIMS, software PAT o collegamento ERP sono necessari diritti di accesso basati sui ruoli, audit trail, timestamp, backup dei dati verificabile, archiviazione e una gestione regolata delle modifiche. Ciò consente di tracciare quali materie prime sono state impiegate in quale lotto, quali parametri di miscelazione erano validi, quali valori di processo erano effettivamente presenti, chi ha effettuato interventi e come il lotto è stato valutato o rilasciato.
I sistemi amixon® possono essere equipaggiati con rilevazione a codice a barre o RFID e con un collegamento al sistema ERP del gestore. Così lotto di materia prima, ricetta, programma di miscelazione, parametri di processo, interventi dell'operatore, stato di pulizia e rilascio del lotto possono essere collegati tra loro in modo tracciabile. In ambienti GMP, amixon® può supportare nella creazione e nella compilazione della documentazione per Design Qualification, Installation Qualification e Operational Qualification. La qualificazione delle prestazioni di processo e la decisione di convalida relativa al prodotto restano in capo al produttore farmaceutico all'interno del proprio sistema di qualità.
Hygienic design e CPV
La qualità di miscelazione riproducibile dipende anche da igiene, svuotamento residuo e pulibilità. Residui di prodotto di un lotto precedente, depositi di principio attivo, residui di umidità o di pulizia e zone difficilmente accessibili possono influenzare la qualità di un lotto successivo. Per questo sono rilevanti caratteristiche costruttive come superfici a contatto con il prodotto saldate senza fughe e rettificate, organi di miscelazione supportati solo dall'alto senza passaggio d'albero inferiore nella zona di prodotto, grandi sportelli di ispezione CleverCut® con guarnizione OmgaSeal® durevolmente priva di spazi morti, organi di scarico privi di spazi morti e lance di lavaggio integrate per applicazioni farmaceutiche.
Una pulizia eseguita a secco o a umido deve essere convalidata per il rispettivo cambio di prodotto worst-case. Ne fanno parte la definizione delle superfici di contatto critiche, la determinazione di punti di campionamento o risciacquo idonei, limiti di rilevazione analitici, nonché criteri di accettazione per i residui di pulizia. A seconda del progetto, i concetti igienici possono essere orientati alle linee guida EHEDG, alle linee guida igieniche FDA e ai 3-A Sanitary Standards.
Dopo la riuscita qualificazione delle prestazioni di processo, la convalida non termina. Nell'ambito della Continued Process Verification vengono monitorati in continuo parametri di miscelazione, dati delle materie prime, risultati analitici, valori RSD, dati di scarico, scostamenti e tendenze. Ciò consente di riconoscere precocemente se cambiano qualità delle materie prime, stato dell'impianto, prestazione di dosaggio, efficacia di pulizia o comportamento di miscelazione. Il monitoraggio statistico continuo del processo garantisce che la finestra di processo dimostrata durante la qualificazione venga mantenuta a lungo termine.