Jak w sposób odtwarzalny mierzyć i dokumentować jakość mieszania dla walidacji farmaceutycznych?
Odtwarzalna ocena jakości mieszania dla walidacji farmaceutycznych opiera się na wcześniej zatwierdzonej, opartej na ryzyku koncepcji pobierania próbek i analizy. Decydujące znaczenie ma nie sam niski wskaźnik RSD, lecz odpowiedniość pobierania próbek, metoda analityczna zwalidowana dla mieszaniny proszkowej, kontrola krytycznych parametrów procesowych oraz zgodna z GMP, możliwa do prześledzenia dokumentacja.
Cel i kryteria akceptacji
Jakość mieszania, czyli blend uniformity, opisuje równomierny rozkład substancji czynnej oraz ewentualnie innych krytycznych składników w mieszaninie proszkowej lub granulowanej. Jest to krytyczny atrybut jakości, ponieważ niewystarczająca jednorodność może prowadzić do nierównomiernej zawartości substancji czynnej w tabletkach, kapsułkach, saszetkach lub innych dawkach jednostkowych.
Współczynnik zmienności, czyli względne odchylenie standardowe, oblicza się na podstawie wartości zawartości poszczególnych próbek:
RSD=CV=sxˉ×100%
Przy czym s oznacza odchylenie standardowe, a xˉ – średnią zmierzonych stężeń substancji czynnej. Wartość RSD≤5% jest często stosowanym, wymagającym celem dla blend uniformity, nie może być jednak traktowana ogólnie jako uniwersalna regulacyjna granica zwolnienia. Kryteria akceptacji muszą być określone specyficznie dla danego produktu, naukowo uzasadnione, oparte na ryzyku i ustalone w protokole walidacyjnym przed rozpoczęciem badania.
Jako rozpowszechnione w środowisku fachowym podejście referencyjne dla próbek blendu przyjmuje się na przykład RSD poniżej 5 procent oraz wartości pojedyncze w zakresie od 90,0 do 110,0 procent średniej. Dla dawek jednostkowych dyskutuje się często RSD poniżej 6 procent oraz uzupełniające wartości graniczne dla poszczególnych zawartości. Wartości te muszą być zawsze sprawdzane względem zatwierdzonej specyfikacji produktu, zwalidowanej koncepcji kontroli oraz obowiązujących oczekiwań organów regulacyjnych.
Planowanie pobierania próbek
Największym źródłem błędów jest często nie mieszalnik, lecz pobieranie próbek. Plan pobierania próbek musi zatem wykazać, że jest w stanie rozpoznać ewentualne strefy słabo wymieszane, segregację oraz różnice na przestrzeni przebiegu wyładunku. Pobieranie próbek powinno być stratyfikowane przestrzennie i czasowo.
Przy badaniu mieszaniny końcowej próbki pobiera się z celowo wybranych pozycji. Należą do nich na przykład strefy górne, środkowe i dolne, obszary przyścienne, obszary centralne, wylot, a także konstrukcyjnie lub procesowo krytyczne obszary o podwyższonym ryzyku stref martwych lub segregacji. Dla mieszalników konwekcyjnych propozycja PQRI zaleca możliwie równomierne wolumetrycznie pobieranie próbek, uwzględniające narożniki i wylot; jako punkt wyjścia podaje się co najmniej 20 pozycji. Dla innych geometrii mieszalników jako punkt wyjścia opisuje się co najmniej dziesięć miejsc.
Jako solidne podejście minimalne może służyć co najmniej dziesięć rozdzielonych przestrzennie pozycji próbkowania. Dla każdej pozycji w koncepcji walidacyjnej z reguły powinny być przewidziane powtórzenia, na przykład trzy pojedyncze próbki. Dzięki temu można rozróżnić wariancję w obrębie jednej pozycji, wariancję między pozycjami oraz wariancję analityczną. Podejście PQRI opisuje co najmniej trzy próbki blendu z co najmniej dziesięciu różnych pozycji.
Masa próbki powinna odpowiadać późniejszej dawce jednostkowej lub, w sposób naukowo uzasadniony, reprezentować kilka dawek jednostkowych. Zbyt duże próbki zbiorcze mogą wygładzać lokalne różnice stężenia i tym samym maskować faktycznie występującą segregację. Technika pobierania próbek musi kwalifikować samo pobranie: sonda do pobierania próbek może, w zależności od geometrii, głębokości wnikania, sposobu obsługi i właściwości cząstek, pobierać próbki w sposób selektywny. Dlatego dla zastosowanego próbnika należy wykazać odzysk, precyzję, reprezentatywność oraz możliwe obciążenie (sampling bias).
Ocena nie może kończyć się na mieszalniku. Jeżeli blend jest następnie tabletkowany, kapsułkowany lub napełniany, walidacja procesu powinna dodatkowo obejmować systematyczne próbki In-Process Dosage Unit na przestrzeni całego przebiegu kompresji lub napełniania. Próbki te pobiera się w sposób stratyfikowany w czasie lub względem ilości produkcji – od początku, przez środek, aż po koniec wsadu, a także wokół istotnych zdarzeń, takich jak zmiana leja zasypowego lub przestoje. Podejście ISPE wskazuje na przykład na objęcie całej produkcji 30 dawkami jednostkowymi, z których w pierwszej kolejności można zbadać dziesięć rozłożonych na cały wsad; w razie potrzeby zgodnie z wybranym planem akceptacji następuje badanie pozostałych 20.
Walidacja analityki
Do oceny offline potrzebna jest metoda selektywna, wystarczająco precyzyjna i dopasowana do matrycy. HPLC lub UPLC są częstymi metodami referencyjnymi do ilościowego oznaczania API. W zależności od substancji czynnej i receptury możliwe są także metody UV/Vis, miareczkowanie lub inne odpowiednie metody. Decydująca nie jest sama metoda, lecz udokumentowany dowód, że jest ona odpowiednia do przewidzianego zastosowania – oznaczenia zawartości substancji czynnej w konkretnej matrycy blendu przy przewidzianej ilości próbki.
Aktualna wytyczna ICH Q2(R2) wymaga udokumentowanej strategii walidacji, planu walidacji, oceny względem kryteriów akceptacji lub zakresów parametrów oraz raportu walidacyjnego. Razem z ICH Q14 tworzy ona podejście cyklu życia dla rozwoju, walidacji, zmian i ciągłego nadzoru metod analitycznych.
Typowe cechy charakterystyczne to specyficzność lub selektywność, zakres i liniowość, poprawność lub odzysk, precyzja powtarzalności, precyzja pośrednia, odporność oraz – o ile jest to istotne dla danego zagadnienia – granica wykrywalności i granica oznaczalności. Szczególnie ważne jest rozdzielenie wariancji procesowej i metodycznej. Wysoki rozrzut może wynikać z mieszalnika, z pobierania próbek, z przygotowania próbek lub z metody pomiarowej. Dlatego precyzję metody i odzysk należy określać osobno i uwzględniać przy interpretacji wyników blend uniformity.
PAT może uzupełniać konwencjonalną analitykę próbek. Spektroskopia NIR nadaje się często do obserwacji mieszania w trybie inline, on-line lub at-line. Spektroskopia Ramana może być również stosowana przy odpowiednim zadaniu pomiarowym, na przykład gdy potrzebna jest wyższa specyficzność molekularna. Takie systemy dostarczają wielu punktów pomiarowych na przestrzeni czasu mieszania i mogą pomóc zrozumieć kinetykę mieszania, rozpoznać punkt jednorodności i zdefiniować odporny punkt końcowy. PAT nie zastępuje jednak automatycznie kwalifikowanego pobierania próbek ani badania dawek jednostkowych. Model spektralny, metoda referencyjna, kalibracja, miejsce pomiaru, przetwarzanie danych, nadzór nad modelem oraz zarządzanie zmianą muszą być udokumentowane i kwalifikowane tak samo jak metoda offline. ICH Q14 i ICH Q2(R2) opisują te zorientowane na cykl życia ramy dla metod analitycznych.
Walidacja procesu
Jakość mieszania powinna być systematycznie badana już na etapie rozwoju procesu. Statystyczne planowanie eksperymentu (Design of Experiments) może pokazać, jak stopień napełnienia, czas mieszania, prędkość obrotowa, kolejność dodawania, szybkość dozowania, rozkład wielkości cząstek, wilgotność, stężenie API oraz ewentualne dodatki cieczy wpływają na jednorodność. Na tej podstawie można wyprowadzić krytyczne atrybuty jakości, krytyczne parametry procesowe oraz odporne okno pracy.
Do kwalifikacji wydajności procesu celowo odwzorowuje się planowane warunki komercyjne. Należą do nich faktyczna receptura, przewidziana wielkość wsadu, planowany stopień napełnienia, wyposażenie produkcyjne, zatwierdzone specyfikacje surowców oraz ostateczna strategia dozowania i opróżniania. Sensowne jest rozważenie przypadku najgorszego (worst case): na przykład minimalne i maksymalne stężenie API, różne dopuszczalne gęstości nasypowe, krytyczne zakresy wilgotności, najmniejszy i największy zwalidowany stopień napełnienia lub surowce o niekorzystnym rozkładzie wielkości cząstek.
Reguła „trzech wsadów PPQ” może być sensownym punktem wyjścia, nie zastępuje jednak naukowego uzasadnienia. Liczba wsadów potwierdzających, próbek oraz sposób oceny statystycznej muszą wynikać z ryzyka produktu i procesu, wiedzy wcześniejszej, zrozumienia procesu oraz zdolności koncepcji kontroli. Blend uniformity powinna być oceniana zarówno podczas rozwoju procesu, jak i kwalifikacji procesu; również późniejsza rutynowa produkcja może obejmować systematyczne próbki In-Process Dosage Unit służące ciągłemu zabezpieczeniu.
Dokumentacja GMP
Dokumentacja musi na podstawie danych źródłowych umożliwiać prześledzenie, co zaplanowano, co faktycznie wykonano, jakie wyniki uzyskano i dlaczego decyzja o akceptacji jest merytorycznie uzasadniona. Zestaw dokumentów powinien zawierać co najmniej następujące elementy:
Nadrzędny plan walidacji (Validation Master Plan) lub ogólny plan jakości z określonymi odpowiedzialnościami, strategią cyklu życia oraz odniesieniem do obowiązujących wymagań GMP.
Wcześniej zatwierdzony protokół badania jakości mieszania, czyli PPQ, z określeniem celu, analizą ryzyka, recepturą, wielkością wsadu, zdefiniowanymi kryteriami akceptacji, planem pobierania próbek, metodami analitycznymi, planem oceny oraz zasadami postępowania w przypadku odchyleń.
Szczegółowy plan pobierania próbek z pozycją próbki, przyporządkowaniem czasowym lub ilościowym, masą próbki, oznakowaniem, próbnikiem, instrukcją pobierania oraz warunkami transportu i przechowywania.
Dowody kwalifikacji mieszalnika, sterowania, próbnika, wag, dozowników oraz innego wyposażenia krytycznego dla jakości mieszania.
Kompletne dane wsadowe i procesowe: partie surowców, naważki, kolejność dozowania, stopień napełnienia, czas mieszania, prędkość obrotowa, temperaturę, wilgotność, ciśnienie, ewentualne przerwy, interwencje operatora oraz dane wyładunku.
Surowe dane analityczne obejmujące przygotowanie próbek, kalibracje, przydatność systemu (system suitability), parametry integracji i oceny oraz protokoły badań.
Ocenę statystyczną z wartościami pojedynczymi, średnią, odchyleniem standardowym, RSD, minimum, maksimum, porównaniem pozycji oraz, w razie potrzeby, analizą wariancji, przedziałami ufności lub przedziałami tolerancji.
Udokumentowane odchylenia, badania, analizy przyczyn źródłowych, działania CAPA oraz kontrole skuteczności.
Raport końcowy z podsumowaniem wyników, oceną względem wcześniej zdefiniowanych kryteriów, wnioskiem dotyczącym zwalidowanego okna pracy oraz planem Continued Process Verification.
Zapisy elektroniczne muszą zapewniać integralność danych: dane muszą być przypisane do działającej osoby, czytelne, zapisywane na bieżąco, wierne oryginałowi, poprawne, kompletne, spójne, trwale dostępne i możliwe do odnalezienia. Jest to często ujmowane pod pojęciem ALCOA+. W przypadku elektronicznych receptur, systemów sterowania procesem, LIMS, oprogramowania PAT i elektronicznych raportów badań konieczne są ponadto uprawnienia dostępu, ślady audytowe (audit trails), znaczniki czasu, weryfikacja danych, kopie zapasowe, archiwizacja oraz kontrolowane zarządzanie zmianą.
Podsumowanie
Jakość mieszania dla walidacji farmaceutycznych jest odtwarzalnie wykazywana, gdy pobieranie próbek, analityka, prowadzenie procesu i dokumentacja są walidowane wspólnie. Niski RSD – dla blend uniformity często stosuje się wartość docelową nie wyższą niż 5 procent – sam w sobie nie wystarcza. Wartość ta musi pochodzić z wcześniej ustalonego, reprezentatywnego i stratyfikowanego planu próbkowania, obejmującego krytyczne strefy komory mieszania oraz cały przebieg wyładunku lub napełniania.
Do badania mieszaniny końcowej należy uwzględnić co najmniej dziesięć rozdzielonych przestrzennie, dobranych na podstawie ryzyka pozycji; powtórzenia dla każdej pozycji pomagają rozróżnić wariancję metodyczną, próbkowania i procesową. Masa próbki powinna być zorientowana na późniejszą dawkę jednostkową. Przy tabletkach, kapsułkach lub napełnianych dawkach jednostkowych dowód dotyczący mieszalnika uzupełnia rozłożone w czasie na cały proces pobieranie próbek In-Process Dosage Unit.
Analiza substancji czynnej musi być fit for purpose dla konkretnej mieszaniny i zastosowania. HPLC lub UPLC dostarczają często danych referencyjnych; PAT z NIR lub Ramanem może zabezpieczać kinetykę mieszania i punkt końcowy mieszania z wysoką częstotliwością danych. ICH Q2(R2) i ICH Q14 wymagają w tym celu podejścia zorientowanego na cykl życia, obejmującego strategię walidacji, ustalone kryteria akceptacji, udokumentowane dane oraz ciągły nadzór.
Walidacja procesu ostatecznie definiuje i potwierdza odporne okno pracy. Bada ona krytyczne wielkości wpływające, takie jak stopień napełnienia, czas mieszania, prędkość obrotowa, kolejność dodawania, wahania surowców i opróżnianie, w warunkach realistycznych oraz uzasadnionych warunkach najgorszego przypadku. Pełna dokumentacja GMP, integralność danych zgodna z ALCOA+, zarządzanie odchyleniami oraz Continued Process Verification zapewniają, że raz wykazana jednorodność pozostaje długoterminowo odtwarzalnie zachowana.
W ten sposób amixon® czyni jakość mieszania mierzalną, nadzorowalną i dokumentowalną
Dla walidacji farmaceutycznych nie wystarczy wykazać niskiego rozrzutu pojedynczych wartości analitycznych. Dowód musi potwierdzać, że rozkład substancji czynnej i pomocniczych jest osiągany w sposób odtwarzalny w zdefiniowanych warunkach procesowych, że pobieranie próbek faktycznie wykrywa ewentualne niejednorodności oraz że wszystkie istotne dla jakości dane są dokumentowane zgodnie z GMP. amixon® wspiera ten dowód poprzez odtwarzalne procesy mieszania, odpowiednie koncepcje pobierania próbek, zdefiniowane receptury w sterowniku PLC oraz systemy mieszające wykonane higienicznie i w pełni opróżnialne.
Jakość mieszania ocenia się zwykle za pomocą względnego odchylenia standardowego, nazywanego również RSD lub CoV:
RSD=CoV=sxˉ×100%
Przy czym s oznacza odchylenie standardowe wartości pojedynczych, a xˉ – średnią zmierzonych stężeń. Niski wskaźnik RSD jest ważną wskazówką co do jednorodności. Dla zastosowań farmaceutycznych jest on jednak wiarygodny tylko wtedy, gdy wynika z reprezentatywnego pobierania próbek, odpowiedniej i zwalidowanej analityki oraz jasno zdefiniowanego prowadzenia procesu. Wartość docelowa nie wyższa niż 5 procent RSD może być sensownym punktem wyjścia dla wielu zadań mieszania, nie zastępuje jednak uzasadnionych specyficznie dla produktu i wcześniej ustalonych w protokole walidacyjnym kryteriów akceptacji. Wymagania muszą być zorientowane na dawkę substancji czynnej, okno terapeutyczne, postać dawkowania, wydajność analityczną, ryzyko segregacji oraz zatwierdzoną koncepcję kontroli.
Reprezentatywne pobieranie próbek
Każda ocena jakości mieszania zależy od pobierania próbek. Pozornie jednorodna próbka może dawać fałszywy obraz, jeśli pochodzi tylko z korzystnej strefy lub jeśli próbnik selektywnie wychwytuje cząstki drobne, grube, kohezyjne lub o różnej gęstości. Dlatego plan pobierania próbek w ramach walidacji jest budowany w sposób oparty na ryzyku i stratyfikowany.
Przy ocenie mieszaniny końcowej planuje się próbki z różnych stref przestrzennych komory mieszania. Należą do nich górne, środkowe i dolne obszary produktu, strefy przyścienne i centralne, obszar wylotu oraz ewentualne obszary krytyczne o podwyższonym ryzyku stref martwych lub segregacji. Liczba i pozycja próbek zależą od geometrii mieszalnika, wielkości wsadu, receptury, zawartości API, rozkładu wielkości cząstek, właściwości płynięcia oraz ryzyka procesowego. Solidnym punktem wyjścia jest co najmniej dziesięć rozdzielonych przestrzennie pozycji próbkowania. Przy wyższym ryzyku lub złożonych zadaniach mieszania może być wymagana znacznie większa liczba. Opublikowane podejście PQRI zaleca dla wielu mieszalników okresowych co najmniej trzy pojedyncze próbki z co najmniej dziesięciu rozdzielonych przestrzennie pozycji; przy mieszalnikach konwekcyjnych, w zależności od geometrii, uwzględnia się często jeszcze więcej pozycji.
Masa próbki powinna być zorientowana na późniejszą dawkę jednostkową lub, w sposób naukowo uzasadniony, reprezentować kilka dawek jednostkowych. Zbyt duże próbki zbiorcze mogą niwelować lokalne wahania zawartości i tym samym maskować istniejącą niejednorodność. Sam próbnik musi być kwalifikowany. Należy wykazać, że geometria, głębokość pobierania, sposób obsługi, powierzchnie kontaktu z produktem i opróżnianie próbnika nie powodują systematycznego zniekształcenia. Do oceny procedury próbkowania należą zatem odzysk, precyzja powtarzalności, precyzja pośrednia oraz ewentualna selektywność wobec określonych wielkości cząstek lub gęstości.
Systemy mieszające amixon® mogą być zaprojektowane z koncepcją pobierania próbek wspierającą badanie w funkcji miejsca i czasu. W mieszalnikach okresowych bezstrefowe organy wylotowe oraz duża dostępność CleverCut® umożliwiają zdefiniowane punkty pobierania próbek w komorze mieszania i podczas opróżniania. W centrum prób plan pobierania próbek jest uzgadniany wspólnie z ekspertami amixon® w odniesieniu do produktu oryginalnego, receptury, konstrukcji mieszalnika i późniejszej ścieżki procesowej. Świadomie rozróżnia się przy tym wariancję procesową, wariancję pobierania próbek i wariancję analityczną, aby rozrzut wartości pomiarowych nie był pochopnie przypisywany procesowi mieszania.
Badanie nie kończy się na komorze mieszania. Rozłożone w czasie próbki wyładunku z początku, środka i końca opróżniania pokazują, czy mieszanina ulega segregacji przy wylocie, podczas transportu, w zbiorniku pośrednim lub podczas napełniania. Przy tabletkach, kapsułkach lub innych dawkach jednostkowych dowód dla mieszaniny końcowej uzupełnia pobieranie próbek In-Process Dosage Unit stratyfikowane na przestrzeni całego przebiegu wytwarzania. W tym celu badane są dawki jednostkowe na początku, w środku i na końcu kampanii, a także, w razie potrzeby, po przestojach, zmianach leja zasypowego lub innych istotnych zdarzeniach procesowych. Ten związek między blend uniformity a równomiernym dozowaniem produktu końcowego jest centralnym elementem solidnej koncepcji kontroli.
Analityka i PAT
Metody analityczne muszą pasować do danej matrycy substancji czynnej i pomocniczych oraz być zwalidowane dla przewidzianego zastosowania. HPLC lub UPLC są często stosowane jako metody referencyjne do ilościowego oznaczania zawartości substancji czynnej. W zależności od formulacji odpowiednie mogą być również metody UV/Vis, miareczkowanie, metody grawimetryczne lub inne metody specyficzne. Decydujące jest to, aby metoda wykrywała substancję czynną w przewidzianej ilości próbki w sposób selektywny, poprawny i precyzyjny.
Do typowych cech charakterystycznych należą specyficzność, liniowość lub zakres roboczy, poprawność lub odzysk, precyzja powtarzalności, precyzja pośrednia, odporność oraz – o ile istotne – granica wykrywalności i granica oznaczalności. Walidacja metody analitycznej musi jasno pokazywać, jaka część całkowitego rozrzutu wynika z metody, a jaka faktycznie z mieszania, pobierania próbek lub procesu. ICH Q2(R2) wymaga w tym celu udokumentowanej strategii walidacji, protokołu walidacyjnego, wcześniej zdefiniowanych kryteriów akceptacji oraz raportu walidacyjnego. Razem z ICH Q14 wytyczna ta tworzy ramy dla rozwoju, walidacji i ciągłego nadzoru metod analitycznych.
Metody PAT mogą uzupełniać klasyczną analitykę offline. Spektroskopia NIR umożliwia przy odpowiedniej recepturze obserwację kinetyki mieszania w trybie inline, on-line lub at-line. Duża liczba następujących po sobie w czasie widm może wskazywać, kiedy ustala się stabilny stan mieszania i czy mieszanina zmienia się przy dalszym mieszaniu. Spektroskopia Ramana lub obrazujące metody chemiczne mogą przy odpowiednich zadaniach dostarczać dodatkowych informacji o rozkładzie substancji czynnej, stanie materiału lub lokalnych różnicach stężenia. Warunkiem jest zawsze kwalifikowany, zabezpieczony względem danych referencyjnych model z jasno uregulowaną kalibracją, pielęgnacją modelu, nadzorem i zarządzaniem zmianą. PAT uzupełnia reprezentatywne pobieranie próbek; nie zastępuje go automatycznie.
Odtwarzalny proces
Odtwarzalna jakość mieszania zaczyna się od stabilnego i w pełni zdefiniowanego procesu. Krytyczne parametry procesowe ustala się na podstawie prób rozwojowych i analiz ryzyka. Mogą do nich należeć czas mieszania, prędkość obrotowa narzędzia lub prędkość obwodowa narzędzia, stopień napełnienia, kolejność i szybkość dodawania surowców, miejsca dozowania, rozkład wielkości cząstek, gęstość nasypowa, wilgotność, temperatura, ciśnienie, dodawanie cieczy oraz przebieg wyładunku.
Mieszalniki amixon® mogą pracować niezależnie od stopnia napełnienia w szerokim zakresie od około 10 do 100 procent objętości użytkowej. Czy wymagana jakość mieszania jest osiągana dla danej receptury w całym przewidzianym zakresie stopnia napełnienia, musi zostać potwierdzone w próbie z produktem oraz w ramach kwalifikacji. Wymuszone przemieszczanie SinConvex® wytwarza kontrolowaną trójwymiarową cyrkulację produktu: w obszarze przyściennym produkt jest przemieszczany do góry, w centrum płynie ponownie w dół zgodnie z grawitacją i jest ponownie przenoszony do zewnętrznej strefy mieszania. Te powtarzające się obiegi produktu mogą wspierać szybki, przestrzenny nowy rozkład wszystkich składników. Przewidziana dla danego zastosowania prędkość obrotowa i czas mieszania są zapisywane w recepturze sterownika PLC i nadzorowane.
Dla rozwoju procesu i walidacji sensowne jest podejście DoE. Dzięki systematycznym próbom można ocenić wpływ stopnia napełnienia, czasu mieszania, prędkości obrotowej, stężenia API, wahań surowców, wilgotności, kolejności dodawania i wyładunku na jakość mieszania. Powstaje z tego solidne okno procesowe, które opisuje nie tylko pojedynczy punkt idealny, lecz obszar, w którym pożądana jednorodność jest osiągana w sposób pewny. Badanie powinno uwzględniać również realistyczne warunki najgorszego przypadku, na przykład minimalny i maksymalny przewidziany stopień napełnienia, krytyczne partie surowców, niekorzystne dopuszczalne zakresy wilgotności lub szczególnie niskie stężenia substancji czynnej.
Udokumentowana receptura mieszania zawiera wartości zadane i tolerancje dla wszystkich istotnych dla jakości parametrów. Należą do nich tożsamość i naważka surowców, wielkość wsadu, stopień napełnienia, kolejność dodawania, czasy dozowania, czas mieszania, prędkość obrotowa, temperatura, ciśnienie, ewentualne ilości cieczy, czas natrysku, czas domieszania oraz przebieg wyładunku. Odchylenia od czasu zadanego, zadanej częstotliwości obrotowej lub innych ustalonych wartości granicznych są rozpoznawane, sygnalizowane alarmem i dokumentowane. Najskuteczniejszy nadzór procesu polega często na konsekwentnym przestrzeganiu raz zwalidowanej kombinacji parametrów oraz kontrolowanej ocenie każdego istotnego odchylenia.
Dokumentacja GMP
Dla walidacji farmaceutycznej każde badanie musi być wcześniej zaplanowane, zatwierdzone, przeprowadzone i oceniane w sposób możliwy do prześledzenia. Kompletny zestaw dokumentów obejmuje nadrzędny plan walidacji lub ogólny plan jakości, zatwierdzony protokół badania jakości mieszania lub kwalifikacji wydajności procesu, szczegółowy plan próbkowania, kwalifikowane metody analityczne, kompletne dane wsadowe i procesowe, surowe dane analityczne, ocenę statystyczną oraz końcowy raport walidacyjny.
W protokole ustala się cel, odpowiedzialności, recepturę, wielkość wsadu, stopień napełnienia, kryteria akceptacji, liczbę wsadów potwierdzających, liczbę próbek, pozycje próbek, masę próbki, oznakowanie próbek, metody analityczne, ocenę statystyczną, zarządzanie odchyleniami oraz zasady podejmowania decyzji. Dane źródłowe muszą obejmować wartości pojedyncze, średnią, odchylenie standardowe, RSD, minimum, maksimum oraz, w razie potrzeby, porównania pozycji, analizy wariancji, przedziały ufności lub przedziały tolerancji. Odchylenia muszą być oceniane, badane i opracowywane za pomocą odpowiednich działań CAPA.
Rejestracja danych musi spełniać zasady ALCOA+: dane muszą być przypisane do działającej osoby, czytelne, rejestrowane na bieżąco, wierne oryginałowi, poprawne, kompletne, spójne, trwale dostępne i możliwe do odnalezienia. Dla systemów elektronicznych, takich jak sterownik PLC, system sterowania procesem, LIMS, oprogramowanie PAT lub połączenie z ERP, wymagane są ponadto oparte na rolach uprawnienia dostępu, ślady audytowe, znaczniki czasu, sprawdzalne zabezpieczenie danych, archiwizacja oraz uregulowane zarządzanie zmianą. Dzięki temu można prześledzić, jakie surowce zastosowano w danym wsadzie, jakie parametry mieszania obowiązywały, jakie wartości procesowe faktycznie występowały, kto dokonywał interwencji oraz jak wsad został oceniony lub zwolniony.
Systemy amixon® mogą być wyposażone w rejestrację kodów kreskowych lub RFID oraz połączenie z systemem ERP użytkownika. Dzięki temu partia surowca, receptura, program mieszania, parametry procesowe, interwencje operatora, status czyszczenia i zwolnienie wsadu mogą być powiązane ze sobą w sposób możliwy do prześledzenia. W środowiskach GMP amixon® może wspierać tworzenie i kompletowanie dokumentacji dla Design Qualification, Installation Qualification i Operational Qualification. Kwalifikacja wydajności procesu oraz decyzja walidacyjna odnosząca się do produktu pozostają przy tym po stronie producenta farmaceutycznego, w ramach jego systemu jakości.
Hygienic Design i CPV
Odtwarzalna jakość mieszania zależy również od higieny, opróżniania resztkowego i zdolności do czyszczenia. Pozostałości produktu z poprzedniego wsadu, osady substancji czynnej, pozostałości wilgoci lub środków czyszczących oraz trudno dostępne obszary mogą wpływać na jakość kolejnego wsadu. Dlatego istotne są cechy konstrukcyjne, takie jak bezszczelinowo spawane i wypolerowane powierzchnie kontaktu z produktem, mieszadła łożyskowane wyłącznie od góry, bez dolnego przepustu wału w obszarze produktu, duże drzwi inspekcyjne CleverCut® z trwale bezstrefowym uszczelnieniem OmgaSeal®, bezstrefowe organy wylotowe oraz zintegrowane lance myjące dla zastosowań farmaceutycznych.
Czyszczenie na sucho lub na mokro musi być zwalidowane dla danej zmiany produktu w warunkach najgorszego przypadku. Należą do tego definicja krytycznych powierzchni kontaktu, ustalenie odpowiednich miejsc pobierania próbek lub płukania, analityczne granice wykrywalności oraz kryteria akceptacji dla pozostałości po czyszczeniu. W zależności od projektu koncepcje higieny mogą być dostosowane do wytycznych EHEDG, wytycznych higienicznych FDA oraz 3-A Sanitary Standards.
Po pomyślnej kwalifikacji wydajności procesu walidacja się nie kończy. W ramach Continued Process Verification stale nadzorowane są parametry mieszania, dane surowców, wyniki analityczne, wartości RSD, dane wyładunku, odchylenia i trendy. Dzięki temu można wcześnie rozpoznać, czy zmieniają się jakości surowców, stan instalacji, wydajność dozowania, skuteczność czyszczenia lub zachowanie podczas mieszania. Ciągły statystyczny nadzór procesu zapewnia, że okno procesowe wykazane podczas kwalifikacji jest długoterminowo utrzymywane.