Una calidad de mezcla insuficiente se manifiesta directamente en el producto o indirectamente a través de señales de proceso inestables. Para una supervisión en línea fiable se combinan métodos de medición directos y próximos al producto, como la espectroscopia NIR o Raman, con datos de proceso indirectos, como el par, la potencia consumida, la temperatura y el caudal. Por lo general, una sola señal de sensor no basta para evaluar con seguridad la homogeneidad de todo un lote; lo decisivo es un concepto de medición validado con una posición de sensor representativa, una analítica de referencia adecuada y criterios de aceptación claramente definidos.

Indicios en el producto

Un indicio evidente son las diferencias espaciales de concentración de componentes individuales. En los polvos, estas pueden manifestarse, por ejemplo, en un contenido desigual de principio activo, aditivo, color o humedad. Los indicios visibles son diferencias de color, vetas, rayas, puntos, aglomerados, zonas secas o sobrehumedecidas y fracciones líquidas distribuidas de forma desigual. En suspensiones o pastas pueden aparecer sedimento, distribución desigual de partículas, separación de fases, aglomerados sin disolver o una consistencia distinta.

Otros indicios a menudo solo se manifiestan en los pasos de proceso posteriores. Entre ellos se encuentran una densidad aparente fluctuante, un comportamiento de flujo distinto, una dosificación inestable, la segregación durante la descarga, pesos de comprimido desiguales, una dureza de comprimido fluctuante, presiones de extrusión cambiantes, una calidad de recubrimiento variable o una conducción de reacción irregular. En mezclas de sólidos con tamaños de partícula, densidades aparentes o formas muy distintos, puede producirse segregación incluso cuando la mezcla era inicialmente homogénea en el mezclador. Por ello, la evaluación no debería realizarse únicamente en la cámara de mezclado, sino también, en su caso, durante la descarga y en los puntos críticos de la cadena de proceso posterior.

Señales de proceso

Los datos de proceso indirectos son adecuados para detectar desviaciones y supervisar la reproducibilidad. Entre ellos se encuentran el par, la potencia consumida, la velocidad de giro, la temperatura del producto, la presión, el caudal y, en su caso, las vibraciones o las señales acústicas. En mezcladores de polvos y pastas, por ejemplo, un aumento repentino del par puede indicar aglomeración, una cohesividad creciente, una humectación desigual o una adición incorrecta de materia prima. Si el par desciende de forma inesperada, es posible que hayan cambiado la estructura del producto, el grado de llenado o la humedad. Sin embargo, un valor de par estable por sí solo no demuestra homogeneidad química ni material, porque distintos estados del producto pueden generar la misma señal mecánica.

Las evoluciones de temperatura pueden aportar indicios adicionales en procesos con control de temperatura, reactivos o calentados por fricción. Las diferencias de temperatura locales, las velocidades de calentamiento inusuales o los perfiles de temperatura inestables pueden indicar un intercambio de materia insuficiente, una distribución desigual de líquido o reacciones no deseadas. En instalaciones continuas, las fluctuaciones de presión y caudal pueden emplearse para detectar desviaciones de dosificación, obstrucciones, formación de puentes o un rendimiento de transporte inestable. Estas señales resultan especialmente valiosas cuando se evalúan en el marco de un control estadístico de proceso con valores objetivo, límites de tendencia y estrategias de alarma.

Medición inline directa

Para las mezclas de polvo, la espectroscopia de infrarrojo cercano, o NIR, es uno de los métodos más importantes para la supervisión inline u online. Una sonda NIR mide la luz reflejada en un punto definido del mezclador, en una conducción de proceso o en la descarga. A partir de los espectros —tras construir y validar un modelo quimiométrico— pueden derivarse las concentraciones de componentes individuales, el contenido de humedad y la evolución temporal de la homogeneización. La dispersión espectral suele disminuir durante el mezclado y, en el caso ideal, alcanza un nivel estable. La NIR se ha empleado con éxito para la supervisión en tiempo real de la homogeneidad de mezclas de polvo farmacéuticas; en un estudio se observó que la mezcla ya era homogénea considerablemente antes de que transcurriera el tiempo de mezclado fijo habitual.

La espectroscopia Raman es especialmente adecuada cuando los componentes que se van a supervisar presentan señales Raman marcadas y pueden distinguirse espectralmente de forma suficiente. Puede emplearse para la determinación cuantitativa de componentes individuales, por ejemplo un principio activo, y para evaluar la homogeneidad en tiempo real. Los estudios muestran que la espectroscopia Raman, con modelos quimiométricos adecuados, puede determinar el punto final del mezclado en mezclas de polvo de forma inline. En procesos farmacéuticos continuos, Raman se ha empleado además para mediciones en tiempo real del contenido de principio activo, la homogeneidad y el control por retroalimentación de la dosificación.

En líquidos, suspensiones, pastas y emulsiones entran además en consideración la medición de conductividad, el valor de pH, la viscosidad inline, el par, los ultrasonidos, la turbidez, la refractometría o el análisis óptico de imagen. La conductividad y el pH son especialmente adecuados para la distribución de componentes iónicos disueltos. La turbidez, la luz dispersa y los ultrasonidos pueden apoyar la evaluación de la dispersión de sólidos o la homogeneidad de una emulsión. Una medición de viscosidad inline es útil para líquidos, suspensiones y pastas, pero no como magnitud característica de la fluidez de polvos secos. En los polvos secos, la cohesividad, la densidad aparente, la función de flujo, la humedad y la distribución del tamaño de partícula son las magnitudes de producto más adecuadas.

Definición del punto final del mezclado

El punto final del mezclado no debería definirse como un simple instante, sino como una ventana de proceso validada. En los métodos espectroscópicos se comprueba con frecuencia si los espectros o las concentraciones previstas permanecen estables dentro de límites definidos durante un tiempo determinado. Un enfoque habitual es la desviación estándar móvil de espectros consecutivos, la denominada Moving Block Standard Deviation. Si esta cae por debajo de un valor umbral validado y se mantiene estable, el proceso puede considerarse estacionario. Para la homogeneidad real debe demostrarse además que la concentración medida corresponde al valor objetivo.

En las mezclas de baja dosis, el método inline debe ser expresamente adecuado para el componente crítico de baja concentración. De lo contrario, una señal NIR aparentemente estable puede confirmar únicamente la distribución uniforme de los componentes principales, mientras que el principio activo de baja dosis sigue distribuido de forma desigual. La FDA señala que los criterios de punto final para componentes de baja concentración deben reflejar de forma específica su distribución uniforme. Por ello, el punto final espectral del mezclado debe respaldarse con un método de referencia independiente, por ejemplo un análisis validado de uniformidad de mezcla.

Para una solución práctica y robusta se recomienda un concepto escalonado: en primer lugar, en el marco de ensayos de desarrollo, se comprueban varios tiempos de mezclado y se analizan muestras de distintas posiciones y a lo largo de la descarga. En paralelo se registran los espectros inline y los datos de proceso. A continuación se calibra un modelo quimiométrico, por ejemplo mediante regresión de mínimos cuadrados parciales o análisis de componentes principales, frente a la analítica de referencia. De ahí resultan criterios claros para el punto final del mezclado, la varianza de señal admisible, el rango de concentración, los límites de alarma y el tiempo de mantenimiento requerido en el estado estable. El método debería funcionar de forma robusta también con distintos lotes de materia prima, grados de llenado, humedades y condiciones de servicio.