Niewystarczająca jakość mieszania objawia się albo bezpośrednio na produkcie, albo pośrednio poprzez niestabilne sygnały procesowe. Do wiarygodnego monitorowania in-line łączy się bezpośrednie, blisko produktu metody pomiarowe, takie jak spektroskopia NIR lub Ramana, z pośrednimi danymi procesowymi, takimi jak moment obrotowy, pobór mocy, temperatura i przepływ. Pojedynczy sygnał czujnika z reguły nie wystarcza, aby wiarygodnie ocenić jednorodność całego wsadu; decydująca jest zwalidowana koncepcja pomiarowa z reprezentatywnym położeniem czujnika, odpowiednią analityką referencyjną oraz jasno zdefiniowanymi kryteriami akceptacji.

Objawy w produkcie

Oczywistym objawem są przestrzenne różnice stężenia poszczególnych składników. W przypadku proszków mogą się one przejawiać na przykład nierównomierną zawartością substancji czynnej, dodatku, barwnika lub wilgoci. Widocznymi wskazówkami są różnice barwy, smugi, pasma, plamki, aglomeraty, suche lub przewilgocone gniazda oraz nierównomiernie rozłożone fragmenty cieczy. W przypadku zawiesin lub past mogą występować osad, nierównomierny rozkład cząstek, rozdział faz, nierozpuszczone aglomeraty lub odbiegająca konsystencja.

Kolejne wskazówki pojawiają się często dopiero w kolejnych etapach procesu. Należą do nich wahająca się gęstość nasypowa, odbiegające zachowanie płynięcia, niestabilne dozowanie, rozdzielanie się mieszaniny przy wyładunku, nierównomierne masy tabletek, wahająca się twardość tabletek, zmienne ciśnienia ekstruzji, zmienna jakość powlekania lub nierównomierne prowadzenie reakcji. W mieszaninach stałych o mocno różniących się wielkościach cząstek, gęstościach nasypowych lub kształtach rozdzielanie się mieszaniny może wystąpić nawet wtedy, gdy mieszanina była pierwotnie jednorodna w mieszalniku. Dlatego ocena nie powinna być przeprowadzana wyłącznie w komorze mieszania, lecz w razie potrzeby również podczas wyładunku i w krytycznych punktach dalszego łańcucha procesowego.

Sygnały procesowe

Pośrednie dane procesowe dobrze nadają się do wykrywania odchyleń i do monitorowania powtarzalności. Należą do nich moment obrotowy, pobór mocy, prędkość obrotowa, temperatura produktu, ciśnienie, przepływ oraz w razie potrzeby drgania lub sygnały akustyczne. W mieszalnikach do proszków i past nagły wzrost momentu obrotowego może wskazywać na przykład na aglomerację, rosnącą kohezję, nierównomierne zwilżenie lub błędne dodanie surowca. Jeśli moment obrotowy nieoczekiwanie spada, mogła się zmienić struktura produktu, stopień napełnienia lub wilgotność. Sama stabilna wartość momentu obrotowego nie dowodzi jednak jeszcze jednorodności chemicznej ani materiałowej, ponieważ różne stany produktu mogą generować ten sam sygnał mechaniczny.

Przebiegi temperatury mogą dostarczać dodatkowych wskazówek w procesach temperowanych, reaktywnych lub ogrzewanych przez tarcie. Lokalne różnice temperatury, nietypowe tempo narastania temperatury lub niestabilne profile temperatury mogą wskazywać na niewystarczającą wymianę masy, nierównomierny rozkład cieczy lub niepożądane reakcje. W instalacjach ciągłych wahania ciśnienia i przepływu można wykorzystać do wykrywania odchyleń dozowania, zatorów, tworzenia się mostków lub niestabilnej wydajności transportu. Takie sygnały są szczególnie cenne, gdy oceniane są w ramach statystycznej kontroli procesu z wartościami zadanymi, granicami trendu i strategiami alarmowymi.

Bezpośredni pomiar in-line

Dla mieszanin proszkowych spektroskopia w bliskiej podczerwieni, w skrócie NIR, jest jedną z najważniejszych metod monitorowania in-line lub on-line. Sonda NIR mierzy odbite światło w określonym miejscu mieszalnika, na przewodzie procesowym lub w wyładunku. Na podstawie widm – po zbudowaniu i zwalidowaniu modelu chemometrycznego – można wyznaczyć stężenia poszczególnych składników, zawartość wilgoci oraz przebieg czasowy homogenizacji. Rozproszenie spektralne w trakcie mieszania zazwyczaj maleje i w idealnym przypadku osiąga stabilny poziom. NIR z powodzeniem stosowano do monitorowania jednorodności farmaceutycznych mieszanin proszkowych w czasie rzeczywistym; w jednym z badań wykazano, że mieszanina była jednorodna już wyraźnie przed upływem zwyczajowo stosowanego, zryczałtowanego czasu mieszania.

Spektroskopia Ramana jest szczególnie odpowiednia, gdy monitorowane składniki wykazują charakterystyczne sygnały Ramana i można je wystarczająco dobrze odróżnić spektralnie. Może być stosowana do ilościowego oznaczania poszczególnych składników, na przykład substancji czynnej, oraz do oceny jednorodności w czasie rzeczywistym. Badania pokazują, że spektroskopia Ramana z odpowiednimi modelami chemometrycznymi może wyznaczać punkt końcowy mieszania w mieszaninach proszkowych in-line. W ciągłych procesach farmaceutycznych Ramana wykorzystywano ponadto do pomiarów zawartości substancji czynnej i jednorodności w czasie rzeczywistym oraz do regulacji dozowania ze sprzężeniem zwrotnym.

W przypadku cieczy, zawiesin, past i emulsji dodatkowo w grę wchodzą pomiar przewodności, wartość pH, lepkość in-line, moment obrotowy, ultradźwięki, mętność, refraktometria lub optyczna analiza obrazu. Przewodność i pH nadają się szczególnie do oceny rozkładu rozpuszczonych składników jonowych. Mętność, światło rozproszone i ultradźwięki mogą wspierać ocenę dyspergowania ciał stałych lub jednorodności emulsji. Pomiar lepkości in-line ma sens dla cieczy, zawiesin i past, natomiast nie jako parametr sypkości suchych proszków. W przypadku suchych proszków bardziej odpowiednimi, odniesionymi do produktu parametrami są kohezyjność, gęstość nasypowa, funkcja płynięcia, wilgotność i rozkład wielkości cząstek.

Wyznaczanie punktu końcowego mieszania

Punkt końcowy mieszania nie powinien być definiowany jako pojedynczy moment w czasie, lecz jako zwalidowane okno procesowe. W metodach spektroskopowych sprawdza się często, czy widma lub przewidywane stężenia pozostają przez określony czas stabilnie w zdefiniowanych granicach. Rozpowszechnionym podejściem jest ruchome odchylenie standardowe kolejnych widm, tzw. Moving Block Standard Deviation. Jeśli spadnie ono poniżej zwalidowanej wartości progowej i pozostaje stabilne, proces można ocenić jako ustalony. Dla rzeczywistej jednorodności trzeba dodatkowo wykazać, że zmierzone stężenie odpowiada wartości zadanej.

W mieszaninach z niską dawką metoda in-line musi być wyraźnie odpowiednia dla nisko stężonego składnika krytycznego. Pozornie stabilny sygnał NIR może w przeciwnym razie potwierdzać jedynie równomierne rozłożenie głównych składników, podczas gdy nisko dawkowana substancja czynna nadal jest rozłożona nierównomiernie. FDA wskazuje, że kryteria punktu końcowego przy nisko stężonych składnikach muszą celowo odzwierciedlać ich równomierne rozłożenie. Dlatego spektralny punkt końcowy mieszania należy zabezpieczyć niezależną metodą referencyjną, na przykład zwalidowaną analizą jednorodności mieszaniny (blend uniformity).

Dla solidnego rozwiązania praktycznego zaleca się koncepcję etapową: najpierw w ramach prób rozwojowych sprawdza się kilka czasów mieszania i analizuje próbki z różnych pozycji oraz w trakcie całego wyładunku. Równolegle rejestrowane są widma in-line i dane procesowe. Następnie model chemometryczny, na przykład oparty na metodzie najmniejszych kwadratów cząstkowych (Partial Least Squares) lub analizie głównych składowych (Principal Component Analysis), kalibruje się względem analityki referencyjnej. W ten sposób powstają jasne kryteria dotyczące punktu końcowego mieszania, dopuszczalnej wariancji sygnału, zakresu stężeń, granic alarmowych oraz wymaganego czasu utrzymania stanu stabilnego. Metoda powinna działać w sposób wiarygodny również przy różnych partiach surowców, stopniach napełnienia, wilgotnościach i warunkach eksploatacyjnych.