Quali segnali indicano una qualità di miscelazione insufficiente, e come posso monitorarla inline?
Una qualità di miscelazione insufficiente si manifesta direttamente sul prodotto oppure indirettamente attraverso segnali di processo instabili. Per un monitoraggio inline affidabile si combinano metodi di misura diretti, vicini al prodotto, come la spettroscopia NIR o Raman, con dati di processo indiretti come coppia, assorbimento di potenza, temperatura e portata. Di norma un singolo segnale del sensore non basta per valutare con sicurezza l'omogeneità dell'intera charge; decisivo è un concetto di misura convalidato, con posizione del sensore rappresentativa, un'analitica di riferimento idonea e criteri di accettazione chiaramente definiti.
Segnali sul prodotto
Un segno evidente sono le differenze di concentrazione spaziali dei singoli componenti. Nelle polveri queste possono manifestarsi ad esempio con un contenuto disomogeneo di principio attivo, additivo, colore o umidità. Indizi visibili sono differenze di colore, striature, righe, puntinature, agglomerati, nidi secchi o sovrabbagnati e frazioni di liquido distribuite in modo irregolare. Nelle sospensioni o nelle paste possono comparire sedimento, distribuzione irregolare delle particelle, separazione di fase, agglomerati non disciolti o una consistenza difforme.
Altri indizi emergono spesso solo nelle fasi di processo successive. Tra questi rientrano densità apparente oscillante, comportamento di scorrimento difforme, dosaggio instabile, segregazione durante lo scarico, pesi delle compresse irregolari, durezza delle compresse oscillante, pressioni di estrusione variabili, qualità di rivestimento variabile o una conduzione di reazione irregolare. Nelle miscele di solidi con particelle di dimensione, densità apparente o forma molto diverse, una segregazione può verificarsi anche quando la miscela era inizialmente omogenea nel miscelatore. Per questo la valutazione non dovrebbe avvenire solo nella camera di miscelazione, ma se necessario anche durante lo scarico e nei punti critici della catena di processo a valle.
Segnali di processo
I dati di processo indiretti si prestano bene a riconoscere le deviazioni e a monitorare la riproducibilità. Vi rientrano coppia, assorbimento di potenza, numero di giri, temperatura del prodotto, pressione, portata ed eventualmente vibrazioni o segnali acustici. Nei miscelatori per polveri e paste, ad esempio, un improvviso aumento della coppia può indicare agglomerazione, coesione crescente, bagnatura irregolare o un'aggiunta errata di materia prima. Se la coppia scende in modo inatteso, possono essersi modificati la struttura del prodotto, il grado di riempimento o l'umidità. Un valore di coppia stabile da solo, tuttavia, non dimostra ancora l'omogeneità chimica o materiale, perché stati del prodotto diversi possono generare lo stesso segnale meccanico.
Gli andamenti di temperatura possono fornire ulteriori indicazioni in processi termoregolati, reattivi o riscaldati per attrito. Differenze di temperatura locali, velocità di riscaldamento insolite o profili di temperatura instabili possono indicare uno scambio di materia insufficiente, una distribuzione irregolare del liquido o reazioni indesiderate. Negli impianti continui, le oscillazioni di pressione e di portata possono essere usate per riconoscere deviazioni di dosaggio, intasamenti, formazione di ponti o una portata di trasporto instabile. Tali segnali sono particolarmente preziosi se valutati nell'ambito di un controllo statistico di processo, con valori nominali, limiti di tendenza e strategie di allarme.
Misura inline diretta
Per le miscele di polveri, la spettroscopia nel vicino infrarosso, in breve NIR, è uno dei metodi più importanti per il monitoraggio inline o online. Una sonda NIR misura la luce riflessa in un punto definito del miscelatore, in una tubazione di processo o allo scarico. Dagli spettri si possono ricavare, dopo la costruzione e la convalida di un modello chemiometrico, le concentrazioni dei singoli componenti, il contenuto di umidità e l'andamento temporale dell'omogeneizzazione. La dispersione spettrale diminuisce tipicamente durante la miscelazione e nel caso ideale raggiunge un livello stabile. La NIR è stata impiegata con successo per il monitoraggio in tempo reale dell'omogeneità di miscele di polveri farmaceutiche; in uno studio è emerso che la miscela era già omogenea ben prima della scadenza del consueto tempo di miscelazione forfettario.
La spettroscopia Raman è particolarmente indicata quando i componenti da monitorare presentano segnali Raman marcati e sufficientemente distinguibili sul piano spettrale. Può essere impiegata per la determinazione quantitativa dei singoli componenti, ad esempio un principio attivo, e per la valutazione dell'omogeneità in tempo reale. Gli studi mostrano che la spettroscopia Raman, con modelli chemiometrici idonei, può determinare inline il punto finale di miscelazione nelle miscele di polveri. Nei processi farmaceutici continui, la Raman è stata inoltre impiegata per misure in tempo reale del contenuto di principio attivo, dell'omogeneità e per il controllo in retroazione del dosaggio.
Per liquidi, sospensioni, paste ed emulsioni entrano inoltre in considerazione la misura della conducibilità, il valore del pH, la viscosità inline, la coppia, gli ultrasuoni, la torbidità, la rifrattometria o l'analisi ottica di immagini. Conducibilità e pH si prestano in particolare per la distribuzione dei componenti ionici disciolti. Torbidità, luce diffusa e ultrasuoni possono supportare la dispersione dei solidi o l'omogeneità di un'emulsione. Una misura di viscosità inline è utile per liquidi, sospensioni e paste, ma non come parametro di scorrevolezza per le polveri asciutte. Per le polveri asciutte, coesività, densità apparente, funzione di scorrimento, umidità e distribuzione granulometrica sono i parametri correlati al prodotto più idonei.
Definire il punto finale di miscelazione
Il punto finale di miscelazione non dovrebbe essere definito come un semplice istante, bensì come una finestra di processo convalidata. Nei metodi spettroscopici si verifica spesso se gli spettri o le concentrazioni previste rimangono stabili entro limiti definiti per un tempo stabilito. Un approccio diffuso è la deviazione standard mobile di spettri consecutivi, la cosiddetta Moving Block Standard Deviation. Se questa scende sotto una soglia convalidata e resta stabile, il processo può essere valutato come stazionario. Per l'omogeneità effettiva occorre inoltre dimostrare che la concentrazione misurata corrisponde al valore nominale.
Nelle miscele low-dose, il metodo inline deve essere espressamente idoneo per il componente critico a bassa concentrazione. Un segnale NIR apparentemente stabile può altrimenti confermare solo la distribuzione uniforme dei componenti principali, mentre il principio attivo a basso dosaggio resta distribuito in modo disomogeneo. La FDA sottolinea che i criteri di punto finale, in presenza di componenti a bassa concentrazione, devono rappresentare in modo mirato la loro distribuzione uniforme. Il punto finale spettrale di miscelazione va perciò confermato con un metodo di riferimento indipendente, ad esempio un'analisi di blend uniformity convalidata.
Per una soluzione pratica robusta si raccomanda un concetto graduato: dapprima, nell'ambito di prove di sviluppo, si verificano più tempi di miscelazione e si analizzano campioni prelevati da posizioni diverse e lungo lo scarico. In parallelo si registrano spettri inline e dati di processo. Successivamente si calibra un modello chemiometrico, ad esempio con Partial Least Squares o Principal Component Analysis, rispetto all'analitica di riferimento. Ne derivano criteri chiari per punto finale di miscelazione, varianza del segnale ammissibile, intervallo di concentrazione, limiti di allarme e il tempo di mantenimento necessario nello stato stabile. Il metodo dovrebbe funzionare in modo robusto anche con lotti di materia prima diversi, gradi di riempimento, umidità e condizioni di esercizio differenti.
Rendere la qualità di miscelazione misurabile e documentabile
Una valutazione solida della qualità di miscelazione inizia con un campionamento rappresentativo. Parametri come la deviazione standard relativa, RSD, o il coefficiente di variazione, CoV, sono significativi solo se i campioni vengono prelevati in modo rappresentativo, sia sul piano spaziale sia su quello temporale, per l'intera charge. Nei miscelatori discontinui occorre perciò considerare non solo posizioni diverse nella camera di miscelazione, ma anche l'andamento della charge durante lo scarico. Una miscela può essere omogenea nel miscelatore e tuttavia segregarsi di nuovo durante lo svuotamento, lungo i tratti di caduta o nei sistemi di trasporto e riempimento a valle. amixon® supporta lo sviluppo di un piano di campionamento stratificato nel centro prove insieme al gestore dell'impianto. In questo modo si stabiliscono i punti di prelievo, il numero di campioni, la distribuzione temporale, la quantità di campione, l'analitica e i criteri di accettazione. È importante considerare separatamente la varianza del metodo e quella del processo, affinché le oscillazioni del campionamento o dell'analitica non vengano erroneamente attribuite al processo di miscelazione.
Gli organi di scarico a basso spazio morto e la grande accessibilità tramite gli sportelli di ispezione CleverCut® favoriscono, nei miscelatori discontinui, il prelievo mirato dei campioni. Il punto di campionamento ottimale dipende dalla geometria dell'apparecchio, dalla ricetta, dal grado di riempimento e dalla fase di processo. Per miscele critiche si dovrebbero prelevare campioni aggiuntivi anche allo scarico ed eventualmente nei punti di trasferimento a valle. Ciò consente di distinguere tra un'omogeneizzazione insufficiente nel miscelatore e una segregazione successiva durante lo scarico, il trasporto o il riempimento.
I miscelatori amixon® sono progettati per un ricircolo di prodotto riproducibile. Gli utensili di miscelazione SinConvex® convogliano il prodotto verso l'alto nella zona vicina alla parete, mentre al centro esso rifluisce verso il basso sotto l'effetto della gravità. Questo rimescolamento tridimensionale forzato può, con un dimensionamento adeguato, generare una miscela casuale tecnicamente ideale. Se questa qualità di miscelazione venga effettivamente raggiunta su un ampio intervallo di grado di riempimento, da circa il 10 al 100 per cento del volume utile, deve tuttavia essere dimostrato per il prodotto concreto, la forma costruttiva scelta e la ricetta definita. Anche con un miscelatore fondamentalmente performante, gradi di riempimento bassi, forti differenze tra i componenti, coesività, umidità o componenti minori possono influire sul tempo di miscelazione e sull'omogeneità.
La forma più importante di monitoraggio continuo del processo è anzitutto il rispetto affidabile dei parametri di processo convalidati. Tempo di miscelazione, numero di giri dell'utensile ovvero velocità periferica, grado di riempimento, ordine delle aggiunte di materie prime, quantità aggiunte, velocità di dosaggio, eventuale aggiunta di liquido nonché temperatura e pressione vengono memorizzati come programma di ricetta nel PLC. Le deviazioni dai valori nominali possono essere riconosciute immediatamente, segnalate con allarme e documentate. Una combinazione di parametri stabile e convalidata è una base molto efficace per charge riproducibili, ma non sostituisce automaticamente la dimostrazione della composizione effettiva del prodotto. In particolare in presenza di oscillazioni delle materie prime, componenti low-dose o ricette critiche, la qualità di miscelazione dovrebbe continuare a essere monitorata tramite un'analitica di prodotto idonea.
Per una valutazione inline diretta dell'omogeneità si possono integrare metodi PAT vicini al prodotto. La spettroscopia NIR è adatta a molte polveri, granulati, miscele umide e paste, quando componenti critici o l'umidità sono rilevabili spettralmente. La spettroscopia Raman può, con firme chimiche idonee, monitorare in tempo reale la concentrazione dei singoli componenti e il punto finale di miscelazione. Coppia, assorbimento di potenza, temperatura e pressione forniscono ulteriori segnali di processo indiretti. Possono segnalare precocemente variazioni dello stato del prodotto, bagnatura irregolare, agglomerazione o deviazioni di dosaggio, ma da soli non dimostrano l'omogeneità chimica. Per la valutazione degli spettri NIR o Raman si impiegano modelli chemiometrici, che devono essere calibrati rispetto a un'analitica di riferimento e convalidati sull'intero intervallo di materie prime e di processo previsto. I metodi NIR e Raman vengono impiegati come strumenti PAT per il monitoraggio in tempo reale e la determinazione del punto finale nelle miscele di polveri farmaceutiche.
Un collegamento con il sistema ERP del gestore e una rilevazione tramite codice a barre o RFID possono ampliare la documentazione di charge. Ricetta, identità della materia prima, numero di charge, programma di miscelazione, interventi dell'operatore, parametri di processo, segnalazioni di allarme, stato di pulizia e informazioni di rilascio possono così essere collegati in modo tracciabile. Ciò supporta la rintracciabilità delle charge, la gestione delle deviazioni e le convalide in ambienti regolamentati. Per i progetti GMP, amixon® può fornire supporto per DQ, IQ e OQ; l'automazione e la documentazione possono essere allineate, in base al progetto, a EU-GMP e FDA 21 CFR Part 11. I requisiti effettivamente soddisfatti devono essere definiti di volta in volta nella User Requirement Specification e nel concetto di qualificazione concordato.
I segnali di allarme dovrebbero essere esaminati in modo sistematico. Vi rientrano risultati analitici oscillanti, segregazione visibile durante lo scarico, differenze evidenti di colore o umidità, deviazioni di charge ricorrenti, densità apparente modificata, dosaggio instabile o una variazione insolita di coppia e assorbimento di potenza. Tali anomalie possono indicare parametri di miscelazione non idonei, materie prime oscillanti, premiscelazione insufficiente, errori di dosaggio, una segregazione dopo il miscelatore oppure anche un campionamento non rappresentativo. Nel centro prove, queste cause possono essere delimitate in modo mirato con il prodotto originale e un piano di prova definito, prima che portino a scarti, rilavorazioni o interruzioni di produzione.
La delicatezza sul prodotto è in questo contesto una proprietà di sistema importante. I miscelatori amixon® possono essere fatti funzionare con velocità periferiche dell'utensile di circa 0,8-3,5 m/s. Il rimescolamento forzato SinConvex® favorisce il movimento del prodotto senza zone marcate di lancio, urto o schiacciamento. Ciò favorisce l'omogeneizzazione di particelle sensibili, granulati rivestiti o agglomerati instant con un apporto energetico meccanico e termico limitato. Se è necessaria una disagglomerazione mirata, è possibile inserire rotori di taglio in modo localizzato e limitato nel tempo. La delicatezza sul prodotto effettiva deve tuttavia essere verificata per la specifica struttura delle particelle e lo stato di esercizio scelto.
La base costruttiva è formata da aree a contatto con il prodotto di concezione igienica e ben pulibili. Camere di miscelazione saldate e levigate senza fughe, organi miscelanti supportati solo in alto senza passaggio d'albero inferiore nella zona del prodotto, ampi sportelli di ispezione CleverCut® con guarnizioni OmgaSeal®, organi di scarico a basso spazio morto e lance di lavaggio integrate migliorano l'accessibilità, la pulizia e il controllo. Le procedure di pulizia a secco o a umido possono così essere definite e convalidate meglio. A seconda del progetto sono possibili esecuzioni secondo EHEDG, nonché tenendo conto delle linee guida igieniche FDA e degli 3-A Sanitary Standards.