Une qualité de mélange insuffisante se manifeste soit directement sur le produit, soit indirectement par des signaux de procédé instables. Pour une surveillance inline fiable, des méthodes de mesure directes et proches du produit, telles que la spectroscopie NIR ou Raman, sont combinées à des données de procédé indirectes comme le couple, la puissance absorbée, la température et le débit. Un seul signal de capteur ne suffit généralement pas pour évaluer de façon sûre l'homogénéité de toute une charge ; ce qui est déterminant, c'est un concept de mesure validé avec une position de capteur représentative, une analytique de référence adaptée et des critères d'acceptation clairement définis.

Signes visibles sur le produit

Un signe évident est constitué par des écarts de concentration spatiaux de composants individuels. Pour les poudres, ceux-ci peuvent se traduire par exemple par une teneur inégale en principe actif, en additif, en colorant ou en humidité. Les indices visibles sont des différences de couleur, des stries, des rayures, des points, des agglomérats, des poches sèches ou surhumidifiées et des fractions liquides réparties de façon inégale. Pour les suspensions ou les pâtes, on peut observer un sédiment, une répartition granulométrique inégale, une séparation de phases, des agglomérats non dissous ou une consistance divergente.

D'autres indices n'apparaissent souvent que dans les étapes de procédé ultérieures. Cela comprend une masse volumique apparente fluctuante, un comportement d'écoulement divergent, un dosage instable, une ségrégation à l'évacuation, des poids de comprimés inégaux, une dureté de comprimé fluctuante, des pressions d'extrusion changeantes, une qualité d'enrobage variable ou une conduite de réaction irrégulière. Pour les mélanges de solides présentant des tailles de particules, des masses volumiques apparentes ou des formes très différentes, une ségrégation peut survenir même si le mélange était initialement homogène dans le mélangeur. C'est pourquoi l'évaluation ne devrait pas se limiter à la chambre de mélange, mais s'étendre, le cas échéant, à l'évacuation et aux points critiques de la chaîne de procédé en aval.

Signaux de procédé

Les données de procédé indirectes conviennent bien pour détecter des écarts et surveiller la reproductibilité. En font partie le couple, la puissance absorbée, la vitesse de rotation, la température du produit, la pression, le débit et, le cas échéant, les vibrations ou les signaux acoustiques. Pour les mélangeurs de poudres et de pâtes, une hausse soudaine du couple peut par exemple indiquer une agglomération, une cohésion croissante, un mouillage inégal ou un ajout défectueux de matière première. Si le couple baisse de façon inattendue, la structure du produit, le taux de remplissage ou l'humidité peuvent avoir changé. Une valeur de couple stable ne prouve toutefois pas à elle seule une homogénéité chimique ou matérielle, car différents états du produit peuvent générer le même signal mécanique.

Les profils de température peuvent fournir des indications supplémentaires dans les procédés thermorégulés, réactifs ou chauffés par frottement. Des écarts de température locaux, des vitesses de montée en température inhabituelles ou des profils de température instables peuvent indiquer un échange de matière insuffisant, une répartition inégale des liquides ou des réactions indésirables. Pour les installations continues, les fluctuations de pression et de débit permettent de détecter des écarts de dosage, des colmatages, une formation de voûte ou une performance de transport instable. De tels signaux sont particulièrement précieux lorsqu'ils sont évalués dans le cadre d'un contrôle statistique de procédé avec valeurs cibles, limites de tendance et stratégies d'alarme.

Mesure inline directe

Pour les mélanges de poudres, la spectroscopie dans le proche infrarouge, NIR en abrégé, est l'une des méthodes les plus importantes pour la surveillance inline ou online. Une sonde NIR mesure la lumière réfléchie en un point défini du mélangeur, sur une conduite de procédé ou à l'évacuation. À partir des spectres, il est possible de déduire — après construction et validation d'un modèle chimiométrique — les concentrations de composants individuels, la teneur en humidité et l'évolution temporelle de l'homogénéisation. La dispersion spectrale diminue typiquement pendant le mélange et atteint dans l'idéal un niveau stable. Le NIR a été utilisé avec succès pour la surveillance en temps réel de l'homogénéité de mélanges pharmaceutiques en poudre ; une étude a montré que le mélange était déjà homogène bien avant l'expiration du temps de mélange forfaitaire habituel.

La spectroscopie Raman convient particulièrement bien lorsque les composants à surveiller présentent des signaux Raman marqués et suffisamment différenciables sur le plan spectral. Elle peut être utilisée pour la détermination quantitative de composants individuels, par exemple un principe actif, et pour l'évaluation de l'homogénéité en temps réel. Des études montrent que la spectroscopie Raman, associée à des modèles chimiométriques adaptés, peut déterminer inline le point final de mélange pour les mélanges de poudres. Dans les procédés pharmaceutiques continus, le Raman a en outre été utilisé pour des mesures en temps réel de la teneur en principe actif, de l'homogénéité et pour la régulation par rétroaction du dosage.

Pour les liquides, suspensions, pâtes et émulsions, on peut en outre envisager la mesure de conductivité, le pH, la viscosité inline, le couple, les ultrasons, la turbidité, la réfractométrie ou l'analyse d'image optique. La conductivité et le pH conviennent en particulier pour la répartition de composants ioniques dissous. La turbidité, la lumière diffusée et les ultrasons peuvent soutenir la dispersion de solides ou l'homogénéité d'une émulsion. Une mesure de viscosité inline est pertinente pour les liquides, suspensions et pâtes, mais pas comme indicateur de l'aptitude à l'écoulement de poudres sèches. Pour les poudres sèches, la cohésivité, la masse volumique apparente, la fonction d'écoulement, l'humidité et la distribution granulométrique sont les grandeurs caractéristiques liées au produit les plus adaptées.

Définir le point final de mélange

Le point final de mélange ne devrait pas être défini comme un simple instant, mais comme une fenêtre de procédé validée. Pour les procédés spectroscopiques, on vérifie fréquemment si les spectres ou les concentrations prédites restent stables dans des limites définies pendant une durée fixée. Une approche répandue est l'écart type glissant de spectres consécutifs, appelé Moving Block Standard Deviation. S'il tombe sous une valeur seuil validée et reste stable, le procédé peut être considéré comme stationnaire. Pour l'homogénéité réelle, il faut en outre démontrer que la concentration mesurée correspond à la valeur cible.

Pour les mélanges à faible dose, la méthode inline doit expressément convenir au composant critique faiblement concentré. Un signal NIR apparemment stable peut sinon seulement confirmer la répartition uniforme des composants majoritaires, alors que le principe actif faiblement dosé reste réparti de façon inégale. La FDA souligne que les critères de point final doivent, pour les composants faiblement concentrés, refléter spécifiquement leur répartition uniforme. Le point final de mélange spectral doit donc être sécurisé par une méthode de référence indépendante, par exemple une analyse de l'uniformité du mélange validée.

Pour une solution pratique et robuste, un concept échelonné est recommandé : dans un premier temps, plusieurs temps de mélange sont testés dans le cadre d'essais de développement, et des échantillons sont analysés à partir de différentes positions ainsi que sur l'ensemble de l'évacuation. Parallèlement, des spectres inline et des données de procédé sont enregistrés. Un modèle chimiométrique, par exemple par régression des moindres carrés partiels ou par analyse en composantes principales, est ensuite calibré par rapport à l'analytique de référence. Il en résulte des critères clairs pour le point final de mélange, la variance de signal admissible, la plage de concentration, les limites d'alarme et le temps de maintien requis à l'état stable. La méthode devrait également fonctionner de manière robuste avec différentes charges de matières premières, taux de remplissage, teneurs en humidité et conditions d'exploitation.