Una determinación del punto final basada en sensores sustituye un tiempo de mezclado fijo por un criterio demostrado para el estado de proceso alcanzado. Solo funciona si la señal del sensor es demostrablemente significativa para el producto concreto, el mezclador y el requisito de calidad relevante. Una señal de par o espectral estable no demuestra por sí sola, de forma automática, la homogeneidad ni la capacidad de liberación.

Definir la tarea de medición

En primer lugar debe determinarse con claridad qué significa el punto final. Según el proceso, puede tratarse de una distribución suficiente del principio activo, la humedad, la concentración, la viscosidad, la estructura de partícula, la humectación o la conversión química. Esta magnitud objetivo se denomina atributo crítico de calidad. A continuación se determina qué magnitudes de proceso influyen en el punto final, por ejemplo el tiempo de mezclado, la velocidad de giro, el grado de llenado, la secuencia de dosificación o la temperatura.

Para las mezclas de polvo secas, la espectroscopía de infrarrojo cercano suele ser un método adecuado para evaluar la concentración, la humedad o, con una calibración suficiente, la homogeneidad. La espectroscopía Raman puede captar, en determinadas sustancias, características químicas o cristalinas. El par, la corriente del motor o el consumo de potencia proporcionan más bien indicios indirectos sobre el comportamiento del producto, la aglomeración o la humectación. Solo son adecuados como criterio de punto final cuando su relación con la calidad objetivo se ha demostrado en el proceso concreto.

La conductividad, el valor de pH, la turbidez o la viscosidad son relevantes sobre todo para líquidos, pastas, suspensiones o disoluciones. Por lo general, no son señales primarias adecuadas para polvos secos. La acústica, los ultrasonidos y el procesamiento de imágenes pueden ser útiles en aplicaciones especiales concretas, pero suelen resultar considerablemente más laboriosos de desarrollar y validar para un punto final de mezclado robusto.

Integrar correctamente el sensor

El punto de medición debe proporcionar información de proceso representativa. Una sonda situada en un punto mezclado de forma localmente preferente puede generar una imagen demasiado optimista; una sonda en una zona muerta puede provocar tiempos de mezclado innecesariamente largos. Por ello, la ubicación de montaje debe elegirse a partir de la comprensión del flujo, ensayos previos y mediciones comparativas. En el caso de los polvos también debe comprobarse si las ventanas se ensucian, si el producto se adhiere a la sonda o si los grados de llenado cambiantes influyen en la señal de medición.

Los sensores deben estar diseñados de forma resistente a la presión, a la temperatura, a la abrasión y, en su caso, conforme a la protección contra explosiones. Necesitan una integración higiénica y limpiable, juntas adecuadas y un plan claro de limpieza, calibración, verificación de funcionamiento y sustitución. Cleaning in Place significa la limpieza en estado instalado sin un desmontaje amplio; la abreviatura habitual es CIP. Sterilization in Place significa la esterilización en estado instalado; la abreviatura es SIP. Si una sonda no puede limpiarse o verificarse con seguridad, su idoneidad para procesos higiénica o regulatoriamente críticos es limitada.

La transmisión de datos al controlador lógico programable (PLC), al sistema de control de proceso o al Manufacturing Execution System debe realizarse con la temporización correcta y de forma trazable. Un PLC es un ordenador industrial para el control de máquinas y procesos. Un Manufacturing Execution System (MES) apoya el control de la producción y la documentación de lotes. La tasa de muestreo debería derivarse de la dinámica de la señal. Unas tasas de datos más altas no son automáticamente mejores; generan más datos y ruido sin mejorar necesariamente la decisión sobre el punto final.

Desarrollar el modelo y los valores límite

El punto final se desarrolla normalmente mediante series de ensayos con producto original. Durante estos ensayos se registran los datos del sensor junto con referencias de laboratorio adecuadas, por ejemplo la determinación del contenido, la medición de humedad, el análisis de partículas o muestras para el control de homogeneidad. La cromatografía líquida de alta resolución, en inglés High Performance Liquid Chromatography y abreviada HPLC, es, por ejemplo, un método de laboratorio para la determinación cuantitativa de determinadas sustancias químicas. La valoración Karl Fischer es un método consolidado para determinar el contenido de agua.

A partir de los datos puede desarrollarse un criterio de punto final sencillo y transparente o un modelo quimiométrico. La quimiometría combina datos de medición químicos con métodos estadísticos. Entre ellos se cuentan, por ejemplo, el análisis de componentes principales, abreviado PCA, para representar patrones en datos complejos, y los mínimos cuadrados parciales, abreviados PLS, para calibrar una relación entre espectros y valores de referencia. Un modelo complejo no es automáticamente mejor. Para el funcionamiento rutinario debería ser robusto, trazable, mantenible y suficientemente estable frente a las variaciones habituales de materia prima y de proceso.

Como criterio de punto final puede considerarse, por ejemplo, que un modelo calibrado de concentración o humedad se encuentre dentro de un rango objetivo definido y ya no cambie de forma significativa durante una ventana temporal definida. También puede utilizarse una desviación estándar móvil, si está correlacionada con datos de calidad reales. Una mera aproximación a cero de la primera o la segunda diferencia de la señal no constituye, por sí sola, una prueba de calidad suficiente.

Los valores límite deben fijarse de modo que se tengan en cuenta la incertidumbre de medición, la dispersión de la materia prima, el ensuciamiento del sensor, el punto de medición y el retardo temporal. Además, debería existir un procedimiento claro para señales no válidas o ausentes. Si falla la medición, el sistema de control no debe liberar un lote ni finalizar el proceso de forma incontrolada. Son adecuadas estrategias sustitutivas definidas, por ejemplo un tiempo de mezclado máximo admisible conservador, una alarma y una decisión cualificada por parte del personal operativo o de aseguramiento de la calidad.

Automatizar y asegurar

Tras un desarrollo satisfactorio, el criterio de punto final puede integrarse en el sistema de control. El mezclador puede entonces detenerse cuando se cumpla el criterio, pasar a la descarga o generar un aviso para su comprobación. En aplicaciones críticas para la calidad, una lógica semiautomatizada suele ser más razonable que una liberación completamente autónoma: el sistema reconoce el probable punto final, documenta los datos y las desviaciones, y solicita, en caso necesario, una confirmación por parte de personal cualificado.

La integración debe cualificarse y, según el sector y el riesgo, validarse. Esto incluye la Design Qualification, la Installation Qualification, la Operational Qualification y la Performance Qualification. La Design Qualification documenta la idoneidad del concepto. La Installation Qualification confirma la instalación correcta. La Operational Qualification comprueba las funciones dentro del rango previsto. La Performance Qualification muestra el rendimiento en el funcionamiento rutinario. Además deben controlarse el sensor, el procesamiento de datos, las versiones del modelo, los límites de alarma, los derechos de usuario, los audit trails, la copia de seguridad y la gestión de cambios.

Process Analytical Technology, abreviado PAT, describe, según la FDA, un sistema para el diseño, el análisis y el control de la fabricación mediante la medición oportuna de atributos críticos de calidad y de rendimiento de materias primas, productos intermedios y procesos. La FDA considera el PAT una vía para mejorar la comprensión del proceso y la calidad del producto, no una obligación ni una estrategia de liberación automática.

Real Time Release Testing, abreviado RTRT, puede apoyarse en datos de proceso validados. Sin embargo, esto no significa que la sensórica de mezclado por sí sola sustituya la liberación del lote. Según la ICH Q8, la liberación del lote sigue siendo una decisión independiente basada en los resultados de los ensayos, la documentación de fabricación, la conformidad GMP y el sistema de calidad. El RTRT puede complementar o sustituir ensayos finales concretos cuando esto esté justificado y autorizado desde el punto de vista regulatorio; no sustituye necesariamente todos los ensayos del producto final.