Как с помощью встроенной технологической сенсорики установить определение конечной точки при смешивании?
Сенсорное определение конечной точки заменяет фиксированное время смешивания доказанным критерием достигнутого состояния процесса. Оно работает только тогда, когда сигнал датчика доказуемо информативен для конкретного продукта, смесителя и соответствующего требования к качеству. Одно лишь стабильное значение крутящего момента или спектральный сигнал автоматически не доказывает однородность или пригодность к выпуску партии.
Определение измерительной задачи
Сначала необходимо однозначно определить, что означает конечная точка. В зависимости от процесса это может быть достаточное распределение действующего вещества, влажность, концентрация, вязкость, структура частиц, смачивание или химическое превращение. Эта целевая величина называется критическим показателем качества. Затем определяется, какие технологические параметры влияют на конечную точку, например время смешивания, частота вращения, степень наполнения, последовательность дозирования или температура.
Для сухих порошковых смесей ближняя инфракрасная спектроскопия часто является подходящим методом для оценки концентрации, влажности или — при достаточной калибровке — однородности. Рамановская спектроскопия может фиксировать химические или кристаллические особенности у определённых веществ. Крутящий момент, ток двигателя или потребляемая мощность дают скорее косвенные указания на поведение продукта, агломерацию или смачивание. Они подходят в качестве критерия конечной точки только тогда, когда их связь с целевым качеством доказана для конкретного процесса.
Электропроводность, значение pH, мутность или вязкость релевантны прежде всего для жидкостей, паст, суспензий или растворов. Для сухих порошков они, как правило, не являются подходящими первичными сигналами. Акустика, ультразвук и обработка изображений могут быть полезны в отдельных специальных применениях, но для устойчивой конечной точки смешивания их разработка и валидация обычно заметно сложнее.
Правильная интеграция датчика
Точка измерения должна давать репрезентативную информацию о процессе. Зонд в месте с локально предпочтительным перемешиванием может создавать слишком оптимистичную картину; зонд в застойной зоне может привести к неоправданно долгому времени смешивания. Поэтому место установки следует выбирать на основе понимания течения, предварительных испытаний и сравнительных измерений. У порошков дополнительно нужно проверить, не загрязняются ли смотровые окна, не налипает ли продукт на зонд и не влияют ли меняющиеся степени наполнения на измерительный сигнал.
Датчики должны быть выполнены в исполнении, устойчивом к давлению, температуре, истиранию и при необходимости соответствующем требованиям взрывозащиты. Им требуется гигиеничная, пригодная для очистки установка, подходящие уплотнения и чёткий план очистки, калибровки, проверки функционирования и замены. Cleaning in Place означает очистку в установленном состоянии без масштабного демонтажа; общепринятое сокращение — CIP. Sterilization in Place означает стерилизацию в установленном состоянии; сокращение — SIP. Если зонд нельзя надёжно очистить или проверить, он лишь ограниченно пригоден для гигиенически или регуляторно критичных процессов.
Передача данных на программируемый логический контроллер (ПЛК), систему управления процессом или Manufacturing Execution System должна происходить своевременно и прослеживаемо. Программируемый логический контроллер — это промышленный компьютер для управления машинами и процессами. Manufacturing Execution System поддерживает управление производством и документирование партий. Частота опроса сигнала должна определяться исходя из его динамики. Более высокая частота передачи данных не является автоматически лучшей; она создаёт больше данных и шума, не обязательно улучшая решение о конечной точке.
Разработка модели и предельных значений
Конечная точка, как правило, разрабатывается на основе серий испытаний с оригинальным продуктом. В ходе этих испытаний данные датчиков фиксируются вместе с подходящими лабораторными референсами, например определением содержания, измерением влажности, анализом размера частиц или пробами для проверки однородности. Высокоэффективная жидкостная хроматография, сокращённо ВЭЖХ, — это, например, лабораторный метод количественного определения определённых химических веществ. Титрование по Карлу Фишеру — это устоявшийся метод определения содержания воды.
На основе данных можно разработать простой, прозрачный критерий конечной точки или хемометрическую модель. Хемометрия связывает данные химических измерений со статистическими методами. К ним относятся, например, анализ главных компонент (Principal Component Analysis, PCA) для выявления закономерностей в сложных данных и метод частичных наименьших квадратов (Partial Least Squares, PLS) для калибровки связи между спектрами и референтными значениями. Сложная модель не является автоматически лучшей. Для рутинной эксплуатации она должна быть надёжной, прослеживаемой, удобной в обслуживании и достаточно устойчивой к обычным колебаниям сырья и процесса.
В качестве критерия конечной точки может, например, приниматься то, что откалиброванная модель концентрации или влажности находится в заданном целевом диапазоне и в течение определённого временного окна больше существенно не изменяется. Также может использоваться скользящее стандартное отклонение, если оно коррелирует с фактическими данными о качестве. Простое приближение первой или второй разности сигнала к нулю само по себе не является достаточным доказательством качества.
Предельные значения должны быть установлены так, чтобы учитывались неопределённость измерения, разброс сырья, загрязнение датчика, точка измерения и временная задержка. Кроме того, должен быть чётко определён порядок действий при недействительных или отсутствующих сигналах. При выходе измерения из строя система управления не должна неконтролируемо выпускать партию или завершать процесс. Подходящими являются определённые резервные стратегии, например консервативное максимально допустимое время смешивания, подача сигнала тревоги и квалифицированное решение со стороны оператора или службы качества.
Автоматизация и обеспечение надёжности
После успешной разработки критерий конечной точки можно интегрировать в систему управления. При выполнении критерия смеситель может останавливаться, переходить в режим выгрузки или формировать сообщение для проверки. В критичных для качества применениях частично автоматизированная логика часто целесообразнее, чем полностью автономный выпуск: система распознаёт вероятную конечную точку, документирует данные и отклонения и при необходимости запрашивает подтверждение квалифицированным персоналом.
Интеграция должна быть квалифицирована и, в зависимости от отрасли и риска, валидирована. Сюда относятся Design Qualification, Installation Qualification, Operational Qualification и Performance Qualification. Design Qualification документирует пригодность концепции. Installation Qualification подтверждает корректный монтаж. Operational Qualification проверяет функции в предусмотренном диапазоне. Performance Qualification показывает работоспособность в рутинной эксплуатации. Дополнительно должны контролироваться датчик, обработка данных, версии моделей, границы сигналов тревоги, права пользователей, аудиторские следы, резервное копирование и управление изменениями.
Process Analytical Technology, сокращённо PAT, согласно FDA описывает систему для разработки, анализа и управления производством посредством своевременного измерения критических показателей качества и эксплуатационных характеристик сырья, промежуточных продуктов и процессов. FDA рассматривает PAT как способ улучшить понимание процесса и качество продукта, а не как обязательство или стратегию автоматического выпуска.
Real Time Release Testing, сокращённо RTRT, может поддерживаться валидированными данными процесса. Однако это не означает, что сенсорика смешивания сама по себе заменяет выпуск партии. Согласно ICH Q8 выпуск партии остаётся независимым решением на основе результатов испытаний, производственной документации, соответствия GMP и системы качества. RTRT может дополнять или заменять отдельные конечные испытания, если это обосновано и разрешено с регуляторной точки зрения; оно не обязательно заменяет все испытания конечного продукта.
Технологическая сенсорика и определение конечной точки у amixon®
amixon® может индивидуально для проекта интегрировать сенсорику и логику определения конечной точки в смесительные, грануляционные, сушильные и реакционные аппараты. Основой служит User Requirement Specification, сокращённо URS. Она определяет, какие продуктовые и технологические величины фиксируются, как обрабатываются данные и какие интерфейсы требуются для автоматизации эксплуатирующей организации. Сенсорика понимается не как стандартный пакет, а согласуется с продуктом, процессом, типом аппарата и целевой величиной.
В процессах смешивания и грануляции можно, например, фиксировать крутящий момент, потребляемую мощность, температуру продукта, влажность и дозируемые количества. Такие значения дают указания на смачивание, консистенцию, поведение агломерации или прогресс процесса. Однако без калибровки по конкретному продукту они не являются прямым доказательством однородности или качества гранулята. Непрерывно работающие аппараты могут оснащаться пробоотборником, благодаря чему данные процесса можно дополнять прямыми пробами продукта. Это позволяет систематически сопоставлять сигналы датчиков и лабораторную аналитику.
У вакуумных смесителей-сушилок и реакторов серий VMT и AMT для оценки хода сушки релевантно сочетание температуры продукта, давления или вакуума, мощности нагрева или охлаждения и при необходимости потока паров. Аппараты выполнены герметичными по давлению и вакууму и могут термостатироваться через ёмкость, мешалку и другие контактирующие с продуктом области. Это позволяет вести процессно-близкую регистрацию термических и связанных с давлением параметров состояния. Тем не менее конечную точку сушки не следует выводить только из плато давления или температуры. Её необходимо верифицировать с оригинальным продуктом по желаемому значению остаточной влажности или другой подходящей величине качества.
Техническую основу образует индивидуальная для проекта автоматизация. Программы смешивания могут быть заложены в программируемый логический контроллер, сокращённо ПЛК. ПЛК — это промышленный компьютер для управления машинами и процессами. Он может воспроизводимо вести время смешивания, частоту вращения, последовательность дозирования, температуру, давление, вакуум и другие разрешённые параметры. Интерфейсы к системам управления процессом, Manufacturing Execution System, сокращённо MES, или Enterprise Resource Planning System, сокращённо ERP-система, рассчитываются в соответствии с требованиями проекта. MES поддерживает управление производством и документирование партий; ERP-система управляет, среди прочего, материальным обеспечением и обработкой заказов.
Идентификация материалов по штрихкоду может связывать рецептуру, партию и выбранные параметры процесса между собой. В регулируемых применениях amixon® может предоставлять значимую для квалификации техническую документацию и оказывать поддержку при Design Qualification, Installation Qualification и Operational Qualification, сокращённо DQ, IQ и OQ. DQ документирует пригодность концепции, IQ — надлежащий монтаж, а OQ — корректное функционирование в предусмотренном диапазоне. Ответственность за валидацию стратегии определения конечной точки, обработки данных и всей системы остаётся за эксплуатирующей организацией.
Испытательные центры amixon® особенно ценны для разработки логики определения конечной точки. В Падерборне доступно более 30 испытательных установок разных типоразмеров; дополнительно существуют региональные испытательные центры в США и нескольких странах Азии. Испытания проводятся с оригинальным продуктом, реальными степенями наполнения, запланированным внесением энергии, а также предусмотренными диапазонами температуры, давления и вакуума. При этом возможные сигналы конечной точки, такие как кривая крутящего момента, плато температуры, ход влажности или изменение давления, можно сопоставлять с пробами продукта и показателями качества. Выведенная на этой основе конструкция сенсорики и автоматизации опирается тем самым на задокументированные испытания, а не на общие предположения.
amixon® разрабатывает и производит аппараты централизованно в Падерборне. Высокая глубина собственного производства позволяет тесно согласовывать смесительное пространство, штуцеры для датчиков, термостатирование, вакуумную технику, пробоотборник, узел выгрузки и автоматизацию. Это особенно выгодно, когда точка измерения должна быть интегрирована гигиенично, герметично по давлению или вакууму, пригодно для очистки и согласованно с конкретным продуктом. Благодаря долгосрочному обеспечению запасными частями, техническому обслуживанию, модернизации и дооснащению сенсорику можно развивать в соответствии с изменяющимися требованиями процесса на протяжении всего жизненного цикла установки.