Come posso stabilire, con sensoristica di processo integrata, una determinazione del punto finale durante la miscelazione?
Una determinazione del punto finale basata su sensori sostituisce un tempo di miscelazione fisso con un criterio comprovato per lo stato di processo raggiunto. Funziona solo se il segnale del sensore è dimostrabilmente significativo per il prodotto concreto, il miscelatore e il requisito di qualità rilevante. Un segnale di coppia o spettrale stabile da solo non dimostra automaticamente l'omogeneità o l'idoneità al rilascio.
Definire il compito di misura
Innanzitutto occorre stabilire con chiarezza cosa significhi il punto finale. A seconda del processo, può trattarsi di una distribuzione sufficiente del principio attivo, dell'umidità, della concentrazione, della viscosità, della struttura delle particelle, della bagnatura o della trasformazione chimica. Questa grandezza obiettivo viene definita attributo critico di qualità. Successivamente si stabilisce quali grandezze di processo influenzano il punto finale, ad esempio il tempo di miscelazione, la velocità di giro, il grado di riempimento, la sequenza di dosaggio o la temperatura.
Per le miscele di polveri secche, la spettroscopia nel vicino infrarosso è spesso un metodo idoneo per valutare concentrazione, umidità o – con una taratura sufficiente – omogeneità. La spettroscopia Raman può rilevare, per determinate sostanze, caratteristiche chimiche o cristalline. Coppia, corrente del motore o potenza assorbita forniscono piuttosto indicazioni indirette sul comportamento del prodotto, sull'agglomerazione o sulla bagnatura. Si prestano come criterio del punto finale solo se il loro legame con la qualità obiettivo è stato dimostrato nel processo in questione.
Conducibilità, valore di pH, torbidità o viscosità sono rilevanti soprattutto per liquidi, paste, sospensioni o soluzioni. Per le polveri secche non sono di norma segnali primari idonei. Acustica, ultrasuoni ed elaborazione delle immagini possono essere utili in singole applicazioni speciali, ma per un punto finale di miscelazione robusto risultano solitamente molto più complessi da sviluppare e convalidare.
Integrare correttamente il sensore
Il punto di misura deve fornire informazioni di processo rappresentative. Una sonda posizionata in un punto localmente favorito dalla miscelazione può generare un'immagine troppo ottimistica; una sonda in una zona morta può causare tempi di miscelazione inutilmente lunghi. Il punto di installazione dovrebbe quindi essere scelto sulla base della comprensione del flusso, di prove preliminari e di misurazioni comparative. Nelle polveri va inoltre verificato se le finestre si sporcano, se il prodotto aderisce alla sonda o se i gradi di riempimento variabili influenzano il segnale di misura.
I sensori devono essere realizzati in modo resistente a pressione, temperatura, abrasione e, se necessario, conforme alla protezione dalle esplosioni. Necessitano di un'integrazione igienica e pulibile, guarnizioni adeguate e un piano chiaro per pulizia, taratura, verifica funzionale e sostituzione. Cleaning in Place indica la pulizia in condizioni di montaggio, senza uno smontaggio esteso; l'abbreviazione comune è CIP. Sterilization in Place indica la sterilizzazione in condizioni di montaggio; l'abbreviazione è SIP. Se una sonda non può essere pulita o verificata in modo sicuro, la sua idoneità per processi critici dal punto di vista igienico o normativo è solo limitata.
La trasmissione dei dati al controllore a logica programmabile, al sistema di controllo di processo o al Manufacturing Execution System deve avvenire in modo temporalmente corretto e tracciabile. Un controllore a logica programmabile è un computer industriale per il controllo di macchine e processi. Un Manufacturing Execution System supporta il controllo della produzione e la documentazione dei lotti. La frequenza di campionamento dovrebbe essere derivata dalla dinamica del segnale. Velocità di trasferimento dati più elevate non sono automaticamente migliori; generano più dati e rumore, senza migliorare necessariamente la decisione sul punto finale.
Sviluppare modello e valori limite
Il punto finale viene di norma sviluppato tramite serie di prove con il prodotto originale. Durante queste prove i dati del sensore vengono rilevati insieme a riferimenti di laboratorio idonei, ad esempio la determinazione del titolo, la misurazione dell'umidità, l'analisi delle particelle o campioni per la verifica dell'omogeneità. La High Performance Liquid Chromatography, in breve HPLC, è ad esempio un metodo di laboratorio per la determinazione quantitativa di determinate sostanze chimiche. La titolazione Karl Fischer è un metodo consolidato per la determinazione del contenuto d'acqua.
Dai dati si può sviluppare un criterio del punto finale semplice e trasparente oppure un modello chemiometrico. La chemiometria collega dati di misura chimici con metodi statistici. Ne fanno parte, ad esempio, la Principal Component Analysis, in breve PCA, per la rappresentazione di pattern in dati complessi, e i Partial Least Squares, in breve PLS, per la taratura di una relazione tra spettri e valori di riferimento. Un modello complesso non è automaticamente migliore. Per l'esercizio di routine dovrebbe essere robusto, tracciabile, manutenibile e sufficientemente stabile rispetto alle consuete variazioni di materie prime e di processo.
Come criterio del punto finale può valere, ad esempio, che un modello di concentrazione o di umidità tarato si trovi all'interno di un intervallo obiettivo definito e non vari più in modo significativo entro una finestra temporale stabilita. Può essere utilizzata anche una deviazione standard mobile, se correlata con dati di qualità effettivi. Il semplice avvicinarsi a zero della prima o della seconda differenza del segnale non costituisce di per sé una prova di qualità sufficiente.
I valori limite devono essere stabiliti in modo da tenere conto dell'incertezza di misura, della variabilità delle materie prime, dell'imbrattamento del sensore, del punto di misura e del ritardo temporale. Deve inoltre esistere una gestione chiara dei segnali non validi o mancanti. Se la misurazione si interrompe, il controllo non deve rilasciare una carica o terminare il processo in modo incontrollato. Sono idonee strategie sostitutive definite, ad esempio un tempo di miscelazione massimo consentito conservativo, un allarme e una decisione qualificata da parte degli operatori o del controllo qualità.
Automatizzare e mettere in sicurezza
Dopo uno sviluppo riuscito, il criterio del punto finale può essere integrato nel controllo. Il miscelatore può quindi arrestarsi al soddisfacimento del criterio, passare allo svuotamento o generare una segnalazione da verificare. Nelle applicazioni critiche per la qualità, una logica parzialmente automatizzata è spesso più sensata di un rilascio completamente autonomo: il sistema riconosce il probabile punto finale, documenta dati e scostamenti e richiede, se necessario, una conferma da parte di personale qualificato.
L'integrazione deve essere qualificata e, a seconda del settore e del rischio, convalidata. Ne fanno parte la Design Qualification, l'Installation Qualification, l'Operational Qualification e la Performance Qualification. La Design Qualification documenta l'idoneità del concetto. L'Installation Qualification conferma la corretta installazione. L'Operational Qualification verifica le funzioni nell'intervallo previsto. La Performance Qualification mostra le prestazioni nell'esercizio di routine. Inoltre devono essere controllati sensore, elaborazione dati, versioni del modello, limiti di allarme, diritti utente, audit trail, backup e gestione delle modifiche.
La Process Analytical Technology, in breve PAT, descrive secondo la FDA un sistema per la progettazione, l'analisi e il controllo della produzione mediante la misurazione tempestiva di attributi critici di qualità e di prestazione di materie prime, prodotti intermedi e processi. La FDA considera la PAT come un modo per migliorare la comprensione del processo e la qualità del prodotto, non come un obbligo o una strategia di rilascio automatica.
Il Real Time Release Testing, in breve RTRT, può essere supportato da dati di processo convalidati. Ciò non significa tuttavia che la sola sensoristica di miscelazione sostituisca il rilascio del lotto. Secondo ICH Q8, il rilascio del lotto resta una decisione indipendente basata su risultati delle prove, documentazione di produzione, conformità GMP e sistema di qualità. L'RTRT può integrare o sostituire singole prove finali, se ciò è motivato e autorizzato dal punto di vista regolatorio; non sostituisce necessariamente tutte le prove sul prodotto finito.
Sensoristica di processo e determinazione del punto finale in amixon®
amixon® può integrare sensoristica e logiche del punto finale in modo specifico per progetto in apparecchi di miscelazione, granulazione, essiccazione e reazione. La base è la User Requirement Specification, in breve URS. Essa stabilisce quali grandezze di prodotto e di processo vengono rilevate, come i dati vengono elaborati e quali interfacce verso l'automazione del gestore sono necessarie. La sensoristica non è intesa come un pacchetto standard, ma viene adattata a prodotto, procedimento, tipo di apparecchio e grandezza obiettivo.
Nei processi di miscelazione e granulazione possono essere rilevati, ad esempio, coppia, potenza assorbita, temperatura del prodotto, umidità e quantità dosate. Tali valori forniscono indicazioni su bagnatura, consistenza, comportamento di agglomerazione o avanzamento del processo. Tuttavia, senza una taratura specifica per il prodotto, non costituiscono una prova diretta di omogeneità o di qualità del granulato. Gli apparecchi a funzionamento continuo possono essere dotati di un campionatore, in modo che i dati di processo possano essere integrati con campioni di prodotto diretti. Ciò consente di confrontare sistematicamente i segnali dei sensori con l'analitica di laboratorio.
Negli essiccatori-miscelatori sottovuoto e nei reattori delle serie VMT e AMT, la combinazione di temperatura del prodotto, pressione o vuoto, potenza di riscaldamento o raffreddamento ed eventualmente flusso di vapori è rilevante per la valutazione dell'andamento dell'essiccazione. Gli apparecchi sono realizzati a tenuta di pressione e di vuoto e possono essere termoregolati tramite il recipiente, gli utensili di miscelazione e altre zone a contatto con il prodotto. Questo consente un rilevamento vicino al processo delle grandezze di stato termiche e di pressione. Un punto finale di essiccazione non dovrebbe tuttavia essere dedotto soltanto da un plateau di pressione o di temperatura. Deve essere verificato rispetto al valore di umidità residua desiderato o a un'altra grandezza di qualità idonea, con il prodotto originale.
La base tecnica è costituita dall'automazione specifica per progetto. I programmi di miscelazione possono essere memorizzati in un controllore a logica programmabile, in breve PLC. Un PLC è un computer industriale per il controllo di macchine e processi. Può gestire in modo riproducibile tempo di miscelazione, velocità di giro, sequenza di dosaggio, temperatura, pressione, vuoto e altri parametri abilitati. Le interfacce verso sistemi di controllo di processo, Manufacturing Execution System, in breve MES, o sistemi Enterprise Resource Planning, in breve sistemi ERP, vengono progettate in base ai requisiti del progetto. Un MES supporta il controllo della produzione e la documentazione dei lotti; un sistema ERP supporta, tra l'altro, la gestione dei materiali e degli ordini.
L'identificazione dei materiali basata su codice a barre può collegare tra loro ricetta, lotto e parametri di processo selezionati. Nelle applicazioni regolamentate amixon® può fornire la documentazione tecnica rilevante ai fini della qualificazione e supportare Design Qualification, Installation Qualification e Operational Qualification, in breve DQ, IQ e OQ. La DQ documenta l'idoneità del concetto, la IQ la corretta installazione e la OQ il corretto funzionamento nell'intervallo previsto. La responsabilità per la convalida della strategia del punto finale, dell'elaborazione dei dati e del sistema complessivo resta in capo al gestore.
I centri prove amixon® sono particolarmente preziosi per lo sviluppo di una logica del punto finale. A Paderborn sono disponibili più di 30 impianti di prova di diverse taglie; esistono inoltre centri prove regionali negli Stati Uniti e in diversi paesi asiatici. Le prove vengono eseguite con il prodotto originale, gradi di riempimento reali, l'apporto energetico previsto e gli intervalli di temperatura, pressione e vuoto stabiliti. In questo modo è possibile confrontare possibili segnali del punto finale, come l'andamento della coppia, il plateau di temperatura, l'andamento dell'umidità o la variazione di pressione, con campioni di prodotto e valori di qualità. La progettazione della sensoristica e dell'automazione che ne deriva si basa quindi su prove documentate anziché su ipotesi generiche.
amixon® sviluppa e produce gli apparecchi in modo centralizzato a Paderborn. L'elevata profondità di fabbricazione consente un coordinamento stretto tra camera di miscelazione, bocchettoni per sensori, termoregolazione, tecnica del vuoto, campionatore, scarico e automazione. Ciò è particolarmente vantaggioso quando il punto di misura deve essere integrato in modo igienico, a tenuta di pressione o di vuoto, pulibile e adattato al rispettivo prodotto. Grazie alla fornitura di ricambi a lungo termine, alla manutenzione, alla modernizzazione e al retrofit, la sensoristica può essere ulteriormente sviluppata nel corso del ciclo di vita dell'impianto al variare dei requisiti di processo.