センサーに基づく終点判定は、固定された混合時間を、到達したプロセス状態についての実証された基準に置き換えるものです。これは、センサー信号が対象の製品、ミキサー、そして該当する品質要求に対して実証的に意味を持つ場合にのみ機能します。安定したトルク信号やスペクトル信号だけでは、均一性や出荷可否を自動的に証明することはできません。

測定課題を定義する

まず、終点が何を意味するのかを明確に定めなければなりません。プロセスに応じて、これは十分な有効成分の分布、水分、濃度、粘度、粒子構造、濡れ性、あるいは化学反応の進行などを指します。この目標量は重要品質特性と呼ばれます。続いて、混合時間、回転数、充填率、投入順序、温度など、終点に影響を与えるプロセス量を特定します。

乾燥した粉体混合物には、近赤外分光法が濃度、水分、あるいは十分なキャリブレーションを行えば均一性を評価する適切な手法であることが多いです。ラマン分光法は、特定の物質において化学的・結晶学的な特徴を捉えることができます。トルク、モーター電流、消費電力は、製品挙動、凝集、濡れ性についてどちらかといえば間接的な手がかりを与えます。これらは、目標品質との関連性が該当のプロセスにおいて実証されている場合にのみ、終点基準として適しています。

導電率、pH値、濁度、粘度は、主に液体、ペースト、懸濁液、溶液に関連します。乾燥粉体には通常、これらは適した一次信号ではありません。音響、超音波、画像処理は個別の特殊用途で有用な場合がありますが、堅牢な混合終点のためには開発と検証がはるかに手間のかかることが一般的です。

センサーを正しく組み込む

測定箇所は、代表的なプロセス情報をもたらさなければなりません。局所的に混合が優先的に進む箇所にプローブを設置すると楽観的すぎる像を生み出す可能性があり、デッドゾーンにあるプローブは不必要に長い混合時間を招く可能性があります。したがって設置場所は、流動の理解、事前試験、比較測定に基づいて選定すべきです。粉体の場合はさらに、窓が汚れないか、製品がプローブに付着しないか、充填率の変動が測定信号に影響しないかを確認する必要があります。

センサーは、耐圧性、耐温度性、耐摩耗性を備え、必要に応じて防爆仕様で製作されなければなりません。衛生的で洗浄可能な組み込み、適切なシール、そして洗浄、キャリブレーション、機能確認、交換に関する明確な計画が必要です。Cleaning in Placeとは、大がかりな分解をせずに組み込んだ状態のまま洗浄することを意味し、一般的な略称はCIPです。Sterilization in Placeとは組み込んだ状態のまま滅菌することを意味し、略称はSIPです。プローブを確実に洗浄・確認できない場合、そのプローブは衛生的または規制上重要なプロセスには限定的にしか適していません。

プログラマブルロジックコントローラ（PLC）、プロセス制御システム、あるいは製造実行システム（MES）へのデータ伝送は、時間的に正確かつ追跡可能に行われなければなりません。PLCは機械やプロセスを制御する産業用コンピュータです。MESは生産管理とバッチ文書化を支援します。サンプリングレートは信号の動特性から導き出すべきです。データレートが高いほど良いとは限りません。より多くのデータとノイズを生むだけで、終点判定を必ずしも改善するわけではありません。

モデルと限界値を策定する

終点は通常、オリジナル製品を用いた一連の試験によって開発されます。この試験の間、センサーデータは、含量分析、水分測定、粒度分析、均一性検査のための検体といった適切な実験室での参照値と併せて取得されます。高速液体クロマトグラフィー、略してHPLCは、たとえば特定の化学物質を定量的に測定する実験室手法です。カールフィッシャー滴定は、水分含有量を測定するための確立された手法です。

このデータから、単純で透明性の高い終点基準、あるいはケモメトリクスモデルを開発できます。ケモメトリクスは、化学的な測定データと統計的手法を結び付けるものです。ここには、複雑なデータの中のパターンを表現するための主成分分析（略してPCA）や、スペクトルと参照値の関係をキャリブレーションするための部分最小二乗法（略してPLS）などが含まれます。複雑なモデルが自動的に優れているわけではありません。日常運転においては、モデルは堅牢で、追跡可能で、保守しやすく、通常の原料・プロセス変動に対して十分に安定している必要があります。

終点基準としては、たとえばキャリブレーション済みの濃度モデルや水分モデルが定められた目標範囲内にあり、定義された時間窓の中でそれ以上大きく変化しないことが挙げられます。移動標準偏差も、実際の品質データと相関している場合には利用できます。信号の一次差分や二次差分が単にゼロに近づくというだけでは、それ自体は十分な品質証明にはなりません。

限界値は、測定不確かさ、原料のばらつき、センサーの汚れ、測定点、時間的な遅れを考慮して設定しなければなりません。さらに、無効な信号や欠落した信号への明確な対処方法も必要です。測定が失われた場合、制御システムが管理されないままバッチを出荷したりプロセスを終了したりしてはなりません。適切なのは、たとえば保守的な最大許容混合時間、アラーム発報、そして操作員または品質保証部門による適格な判断といった、定められた代替戦略です。

自動化して裏付ける

開発が成功した後、終点基準を制御システムに組み込むことができます。ミキサーは、基準が満たされた時点で停止し、排出に移行し、あるいは確認のためのメッセージを生成することができます。品質にとって重要な用途では、完全に自律的な出荷判断よりも、半自動化されたロジックの方がしばしば合理的です。すなわち、システムが起こりうる終点を検知し、データと逸脱を記録し、必要に応じて資格を有する担当者による確認を求めるという仕組みです。

この組み込みは、業界とリスクに応じて適格性評価され、必要であればバリデーションされなければなりません。ここにはDesign Qualification（設計時適格性評価）、Installation Qualification（設備据付時適格性評価）、Operational Qualification（運転時適格性評価）、Performance Qualification（稼働性能適格性評価）が含まれます。Design Qualificationはコンセプトの適合性を文書化します。Installation Qualificationは正しい設置を確認します。Operational Qualificationは想定範囲内での機能を検証します。Performance Qualificationは日常運転における性能を示します。さらに、センサー、データ処理、モデルのバージョン、アラーム限界値、ユーザー権限、監査証跡、バックアップ、変更管理を管理する必要があります。

Process Analytical Technology、略してPATは、FDAによれば、原料、中間製品、プロセスの重要な品質・性能特性を適時に測定することによって、製造の開発、分析、管理を行うシステムを表します。FDAはPATを、義務や自動的な出荷戦略としてではなく、プロセス理解と製品品質を向上させる方法として捉えています。

Real Time Release Testing、略してRTRTは、バリデーションされたプロセスデータによって支えられることがあります。しかし、これはミキサーのセンサーだけでバッチの出荷判断を代替できるという意味ではありません。ICH Q8によれば、バッチの出荷判断は、試験結果、製造記録、GMP適合性、品質システムに基づく独立した判断であり続けます。RTRTは、規制上根拠があり承認されている場合には、個々の最終検査を補完または代替できますが、必ずしもすべての最終製品検査を代替するわけではありません。