¿Qué justifica el uso de un secador-mezclador/reactor cónico (AMT) para reaccionar y cristalizar productos químicos finos al vacío?
Un secador-mezclador/reactor cónico es adecuado para productos químicos finos al vacío cuando la reacción, la cristalización, la separación y el secado deben realizarse de la forma más cerrada, suave y con el menor número de transferencias de producto posible. La combinación de recirculación controlada del producto, superficie termostatizable y vacío permite temperaturas de producto bajas, una evacuación controlada de disolvente y una influencia dirigida sobre la forma de los cristales y el contenido de disolvente residual.
Integración de proceso
Un secador-mezclador/reactor cónico puede reunir varias operaciones básicas en un único aparato: la carga y la reacción, la cristalización, en su caso el lavado o la dispersión, la evaporación y el secado al vacío. Si también resulta razonable una separación sólido-líquido en el mismo recipiente depende de la ejecución concreta del aparato y de un posible fondo filtrante integrado. Lo decisivo es que el producto no tenga que trasvasarse entre estos pasos, o solo de forma muy limitada.
Esto resulta especialmente ventajoso en productos químicos finos de alto valor, tóxicos, sensibles al oxígeno, sensibles a la humedad o críticos en cuanto a contaminación. Menos transferencias significan menos pérdidas de producto, menor liberación de polvo, menos interfaces de limpieza y un menor riesgo de entrada de sustancias extrañas. Al mismo tiempo se reduce el espacio necesario frente a una cadena de proceso formada por reactor separado, filtro nutsche y secador independientes. Los sistemas de vacío cerrados con condensadores permiten además captar, recuperar o eliminar de forma controlada los disolventes evaporados.
Vacío y transferencia de calor
Al vacío, la temperatura de ebullición de un disolvente disminuye. Con ello, el disolvente o la humedad pueden eliminarse a temperaturas de producto más bajas que a presión atmosférica. Esto protege frente a la solicitación térmica a los productos intermedios sensibles a la temperatura, principios activos, productos químicos finos orgánicos o estructuras cristalinas sensibles. Por ello, los secadores de vacío se emplean especialmente para materiales sensibles al calor y al disolvente.
La transferencia de calor se realiza habitualmente de forma indirecta a través de la camisa termostatizable del recipiente y, según la ejecución del aparato, a través de otras superficies termostatizables adicionales. El órgano mezclador transporta el producto de forma continua hasta la pared calentada o enfriada y renueva los contactos superficiales. De este modo se reducen las diferencias de temperatura en el producto y se libera repetidamente la interfaz para la evaporación. En los secadores de vacío cónicos, este mecanismo se emplea para apoyar la transferencia de calor y la evacuación de humedad o disolvente.
La conducción de temperatura debe adecuarse a la cinética de reacción, al sistema de disolvente, a la temperatura de producto admisible, al nivel de vacío y a la capacidad de condensación disponible. Esto es especialmente importante en reacciones exotérmicas. Una camisa calefactable y refrigerable puede evacuar el calor de reacción y permitir perfiles de temperatura controlados. El vacío puede contribuir adicionalmente a la evacuación de calor mediante el enfriamiento por evaporación, pero no sustituye una evaluación de seguridad calorimétrica en reacciones críticas.
Controlar la cristalización
Para la cristalización es importante una distribución de temperatura y concentración lo más uniforme posible. El órgano mezclador, de marcha lenta, mueve de forma continua la suspensión, la torta de filtración húmeda o el producto cristalino. Debe limitar la sedimentación de sólidos, la sobresaturación local y los gradientes de temperatura sin someter los cristales a una solicitación mecánica innecesaria.
Mediante rampas de enfriamiento definidas, evaporación controlada al vacío, adición de cristales semilla y, en su caso, adición de antisolvente, pueden influirse las condiciones de nucleación y crecimiento cristalino. El objetivo puede ser una morfología de cristal reproducible, una distribución del tamaño de partícula adecuada, buena filtrabilidad, un comportamiento a granel definido o un buen rendimiento de secado posterior. Sin embargo, el efecto real depende en gran medida del sistema de sustancias y del modo de operación. El secador-mezclador/reactor cónico proporciona las variables de proceso, pero no sustituye un desarrollo de cristalización específico con producto original.
El movimiento suave del producto es especialmente relevante cuando los cristales son mecánicamente sensibles. Una cizalla excesiva puede provocar rotura de cristales, abrasión, formación indeseada de finos y una distribución del tamaño de partícula alterada. Un órgano mezclador de marcha lenta y próximo a la pared puede homogeneizar la suspensión y favorecer la transferencia de calor y materia sin generar necesariamente fuerzas de cizalla locales elevadas. No obstante, la velocidad de giro, el tiempo de mezclado y el contenido de sólidos deben ajustarse mediante ensayo, porque incluso una técnica de mezclado cuidadosa puede solicitar las partículas en caso de un modo de operación desfavorable.
Seguridad y calidad de producto
Un aparato cerrado y estanco al vacío mejora el manejo de disolventes y productos inflamables, tóxicos o de olor intenso. Los vapores de disolvente pueden conducirse a través de filtros de polvo, condensadores y depósitos colectores. La recuperación reduce las emisiones, el consumo de disolvente y los costes de eliminación; con un diseño adecuado de condensación y vacío pueden alcanzarse tasas de recuperación elevadas.
No obstante, el diseño debe incluir una evaluación de seguridad de proceso completa. Entre ella se cuentan los datos de sustancia, la presión de vapor, los datos de ignición y explosión, el concepto de zonas ATEX, la puesta a tierra, la inertización, la concentración límite de oxígeno, la resistencia a presión y vacío, la capacidad del condensador, la separación de polvo, la refrigeración de emergencia, posibles escenarios de fuga térmica (runaway) y el tratamiento seguro de gases no condensables. Especialmente en reacciones al vacío deben evaluarse también la formación indeseada de espuma, la vaporización súbita, el arrastre de producto y la influencia de una pérdida de vacío.
Un proceso cerrado con pocas transferencias reduce además el riesgo de contaminación. Para aplicaciones cercanas a las GMP o de alta pureza son importantes superficies lisas y bien accesibles, juntas definidas, vaciado completo y procedimientos de limpieza validables. Los conceptos CIP, WIP o, en su caso, SIP deben adaptarse siempre a la construcción concreta del aparato, a las propiedades de disolución del producto y a los límites de limpieza requeridos.
Rentabilidad y límites
Un secador-mezclador/reactor cónico resulta económicamente rentable sobre todo cuando pueden reunirse varios pasos de proceso en un único recipiente cerrado. Esto puede reducir la huella de la instalación, el número de interfaces, el esfuerzo de limpieza, las pérdidas de producto y la duración de las operaciones de transferencia y de cambio de formato. En productos químicos finos de alto valor, la mera reducción de las pérdidas de producto puede desempeñar ya un papel esencial.
Frente a aparatos individuales especializados, el secador-mezclador/reactor cónico no es, sin embargo, automáticamente superior en cada paso. Las reacciones muy rápidas o fuertemente exotérmicas, las elevadas capacidades de filtración requeridas, las masas extremadamente pegajosas, los sólidos muy abrasivos o un control exigente del tamaño de cristal pueden hacer razonables reactores separados, filtros nutsche o cristalizadores especiales. También la capacidad de separación y condensación necesaria, el tiempo de ciclo y la limpieza tras los cambios de producto deben incluirse en la consideración de rentabilidad.
Secadores-mezcladores de vacío y reactores de síntesis de amixon®
Los secadores-mezcladores de vacío y reactores de síntesis de amixon® combinan el mezclado, la reacción, la cristalización, la desaglomeración y el secado por contacto al vacío en un aparato cerrado y termostatizable. En particular, el secador-mezclador/reactor cónico AMT y el secador-mezclador/reactor vertical VMT son adecuados para productos químicos finos cuando el producto modifica considerablemente sus propiedades reológicas durante el proceso, por ejemplo desde una suspensión bombeable, pasando por una masa viscoplástica de alta viscosidad, hasta un polvo seco y de buena fluidez.
Proceso de un solo recipiente al vacío
El AMT y el VMT están ejecutados de forma estanca a la presión y al vacío. En ejecuciones adecuadas puede alcanzarse una presión de servicio de hasta aproximadamente 5 mbar absolutos. El funcionamiento del aparato al vacío reduce la temperatura de ebullición de los disolventes y permite así la reacción, la cristalización y el secado a temperaturas de producto comparativamente bajas. Esto resulta ventajoso para productos químicos finos sensibles a la temperatura, productos intermedios farmacéuticos, principios activos, ácidos orgánicos, polímeros especiales o productos cristalinos.
En el mismo aparato pueden incorporarse secuencialmente componentes secos, líquidos y gaseosos. Entre otras cosas, son posibles el mezclado, la suspensión, la reacción, la cristalización, la desaglomeración, el recubrimiento, el acondicionamiento y el secado al vacío. Entre el reactor, el cristalizador, el filtro y el secador deben realizarse muchas menos transferencias en contacto con el producto. Esto reduce las pérdidas de producto, disminuye el riesgo de contaminación, facilita la recuperación de disolvente y puede reducir el tiempo de proceso y la huella de la instalación.
La presión del sistema, la temperatura del producto, el medio de atemperado, el orden de adición de las sustancias y la intensidad de mezclado pueden adaptarse a la tarea de reacción o secado correspondiente. Con ello, un mismo aparato puede emplearse tanto para reacciones de sólidos y suspensiones como para sistemas cristalizadores. Sin embargo, la conducción de proceso concreta —en particular la cinética de reacción, la potencia de refrigeración, el perfil de cristalización, el sistema de disolvente y la temperatura de producto admisible— debe diseñarse mediante ensayos con producto original.
Grandes superficies de intercambio de calor
Una ventaja esencial de los secadores-mezcladores de vacío y reactores de síntesis de amixon® reside en las superficies de transferencia de calor especialmente grandes y activamente utilizables. No solo puede calentarse o enfriarse con agua, vapor o aceite térmico la cámara de mezclado de doble pared: también el eje, los brazos de mezclado y la hélice del órgano mezclador pueden ejecutarse completamente termostatizables. Con ello, además de la pared del recipiente, se dispone de una superficie de transferencia de calor adicional que se adentra profundamente en el volumen de producto.
Sin embargo, la gran superficie por sí sola no es decisiva. Su elevada eficacia surge de que las superficies termostatizadas son sobrefluidas y humedecidas de forma continua por el material de mezcla. El órgano mezclador transporta el producto hacia arriba en la zona próxima a la pared; en el centro vuelve a descender y se reincorpora a la zona de mezclado exterior. Durante estos ciclos recurrentes de producto, la superficie de producto en la pared del recipiente, el eje, los brazos y la hélice se renueva constantemente. El contacto térmico entre el material de mezcla y las superficies termostatizadas permanece activo, en lugar de que se forme en la pared una capa de producto mal mezclada o aislante.
Durante el secado al vacío, esto permite introducir el calor de forma continua en el producto húmedo. El disolvente que se evapora se evacúa a través del espacio de vapores y puede recuperarse en un sistema de condensación. Al enfriar una reacción o una cristalización, el mismo mecanismo actúa de forma inversa: la gran superficie de transferencia de calor, eficaz gracias al contacto con el producto, permite una evacuación de calor rápida y controlable. El proceso puede conducirse por ello a temperaturas de producto bajas y, aun así, operarse con una elevada eficiencia térmica. El secado al vacío es, en principio, especialmente adecuado para secar a temperatura reducida sustancias sensibles al disolvente o a la temperatura.
Los rotores de corte con junta mecánica pueden acelerar adicionalmente el secado-mezclado cuando, durante la evacuación de líquido, aparecen estados de producto viscosos o aglomerados. Disuelven aglomerados locales de forma dirigida, amplían la superficie de producto accesible e impiden que los grumos compactos frenen la transferencia de calor y materia. El filtro de vapores termostatizable retiene los polvos finos arrastrados. A través de condensadores, los vapores de disolvente pueden separarse de forma controlada, recuperarse o conducirse a una eliminación segura.
Dominar los cambios reológicos
Los productos químicos finos suelen atravesar varios estados de producto completamente distintos durante la reacción, la cristalización y el secado. Una suspensión originalmente bien bombeable puede volverse primero más viscosa durante la evaporación. Con un contenido de sólidos creciente, puede pasar a un estado pegajoso, viscoplástico o de alta viscosidad. En esta fase pueden formarse eventualmente grumos pesados y cohesivos que se adhieren a las paredes y que, en secadores convencionales, apenas pueden moverse, calentarse o desagregarse. Con la evacuación de disolvente progresando aún más, esa misma masa puede finalmente convertirse de nuevo en un polvo fino y de buena fluidez.
El AMT y el VMT están diseñados para dominar tales cambios en un único espacio de proceso. La recirculación forzada tridimensional continua sigue moviendo el producto incluso cuando su viscosidad, cohesión, adherencia o fluidez cambian considerablemente. El órgano mezclador transporta de forma continua el producto adherido o compacto fuera de la zona de pared, lo conduce a través de la cámara de mezclado y lo vuelve a poner en contacto con las superficies termostatizadas. Así se evita que se formen zonas permanentemente inmóviles en las que el producto pudiera sobrecalentarse, secarse de forma desigual o reaccionar localmente.
Precisamente la fase de transición viscoplástica suele ser el tramo crítico del proceso. Una suspensión todavía puede mezclarse con relativa facilidad; un polvo seco, en muchos casos, también puede moverse bien tras finalizar el secado. Sin embargo, entre ambos puede aparecer un estado de alta viscosidad, pastoso o grumoso en el que aumenta la demanda de energía y disminuye la transferencia de calor efectiva. La combinación de una cámara de mezclado termostatizada de gran superficie, un órgano mezclador termostatizable y una desaglomeración conectable puede estabilizar esta transición. El efecto de alta cizalla (HighShear) de los rotores de corte se emplea entonces de forma dirigida y temporalmente limitada, para dividir los grumos y liberar de nuevo la transferencia de calor y materia. La masa principal permanece así en un movimiento de producto controlado y comparativamente suave.
El diseño óptimo depende de la viscosidad de la suspensión, la concentración de sólidos, la adherencia, el crecimiento cristalino, la resistencia a la rotura de las partículas, la velocidad de evaporación, la temperatura de producto admisible y el sistema de disolvente. Por ello, precisamente los sistemas reológicamente difíciles deberían estudiarse en ensayos de secado y de reacción con producto original. Con ello pueden documentarse la evolución del par motor, el perfil de temperatura, la evolución del vacío, la transferencia de calor, la formación de grumos, la necesidad de desaglomeración, el disolvente residual y el comportamiento de descarga.
Cristalizar y reaccionar
En las reacciones y cristalizaciones es decisiva una distribución uniforme de temperatura y concentración. El órgano mezclador mantiene los sólidos en movimiento, reduce la sedimentación y favorece la distribución de reactivos, cristales semilla o antisolventes. Pueden conducirse perfiles de temperatura definidos a través del recipiente termostatizado y el órgano mezclador termostatizable. La gran superficie de intercambio de calor activa permite un calentamiento o enfriamiento controlado, mientras que la recirculación continua del producto puede limitar los picos de temperatura y la sobresaturación local.
Para los productos químicos finos que cristalizan, la conducción de proceso puede consistir en una adición dirigida de cristales semilla, un enfriamiento controlado, una concentración al vacío o una adición de antisolvente. El movimiento del producto debe favorecer una suspensión homogénea y permitir una cristalización reproducible. El objetivo, según la aplicación, es una morfología de cristal definida, una distribución granulométrica estrecha, buena filtrabilidad, poca formación de finos o un producto final de buena fluidez. Sin embargo, estos resultados no dependen únicamente de la geometría del aparato, sino especialmente del sistema de sustancias, de la conducción de la sobresaturación, de la velocidad de nucleación y del modo de operación concreto.
Seguro, higiénico y cualificable
La cámara de mezclado y el órgano mezclador pueden ejecutarse soldados y pulidos sin juntas. El órgano mezclador se apoya solo en la parte superior, con lo que se elimina una travesía de eje inferior en la zona de producto. Una válvula de segmento esférico con pocos espacios muertos, resistente al vacío y a la presión, favorece el vaciado completo. La cámara de mezclado puede diseñarse para ATEX Zona 20; es posible la inertización. Con ello pueden procesarse en un sistema cerrado disolventes inflamables, mezclas explosivas de polvo y aire o productos sensibles a la oxidación.
Para la selección de materiales se dispone, según la solicitación por corrosión y el medio de proceso, de distintas soluciones, entre ellas aceros inoxidables de alta aleación, así como materiales especiales como Hastelloy C-22, Alloy 59 o níquel. Los tamaños de construcción pueden ejecutarse desde aproximadamente 100 hasta 50.000 litros. También pueden realizarse de forma segura para el proceso grados de llenado bajos, por ejemplo a partir de aproximadamente el 15 por ciento del volumen útil, si la formulación, el comportamiento del producto y el diseño del aparato lo confirman.
El filtro de vapores termostatizable puede retener el polvo fino de la corriente de vapor y dispone de una abertura de inspección lateral, a petición en ejecución CleverCut®. Para aplicaciones reguladas, los aparatos pueden ejecutarse conformes a la FDA, conformes a las GMP, orientados a EHEDG o 3-A, y en su caso esterilizables por vapor. La limpiabilidad y esterilizabilidad concretas deben evaluarse y cualificarse siempre en función del producto, el disolvente, el límite de residuos y la configuración de la instalación.
amixon® fabrica cada aparato sobre la base de una User Requirement Specification. Para procesos regulados por las GMP, amixon® puede apoyar en la DQ, la IQ y la OQ, así como en la documentación técnica. La integración en el concepto de validación, la cualificación del rendimiento del proceso y la liberación del proceso de fabricación corresponden al operador. Según el proyecto, pueden tenerse en cuenta requisitos de EU-GMP, FDA 21 CFR Part 11, ATEX y ASME.
Los ensayos como base
El diseño seguro de un secador-mezclador de vacío o reactor de síntesis comienza con ensayos con producto original. En el centro de ensayos se estudian los rangos de temperatura y presión previstos, la evolución del vacío, la condensación del disolvente, la transferencia de calor, el comportamiento de mezclado y desaglomeración, las transiciones reológicas, así como la calidad del producto secado o cristalizado. Es especialmente importante reproducir la transición crítica desde la suspensión bombeable, pasando por una fase de grumos viscoplástica y de alta viscosidad, hasta el polvo final de buena fluidez.
Los resultados de ensayo documentados proporcionan una base para el tamaño de construcción, la superficie de transferencia de calor, el órgano mezclador, el diseño del rotor de corte, la reserva de par motor, el sistema de vacío, la capacidad de condensación, la técnica de filtración, la elección de materiales y la automatización. Así, el AMT o el VMT pueden diseñarse conforme a la tarea real de reacción, cristalización y secado, en lugar de basarse únicamente en valores característicos generales o en experiencias de laboratorio.