Cosa depone a favore dell'impiego di un essiccatore-miscelatore reattore conico (AMT) per la reazione e la cristallizzazione di prodotti chimici fini sotto vuoto?
Un essiccatore-miscelatore/reattore conico è adatto ai prodotti chimici fini sotto vuoto quando reazione, cristallizzazione, separazione ed essiccazione devono avvenire nel modo più chiuso, delicato possibile e con pochi trasferimenti di prodotto. La combinazione di ricircolo controllato del prodotto, superficie temperabile e vuoto consente basse temperature di prodotto, un'espulsione controllata del solvente e un'influenza mirata sulla forma dei cristalli e sul contenuto di solvente residuo.
Integrazione di processo
Un essiccatore-miscelatore/reattore conico può riunire più operazioni unitarie in un unico apparecchio: carica e reazione, cristallizzazione, eventualmente lavaggio o dispersione, evaporazione ed essiccazione sotto vuoto. Se abbia senso eseguire anche una separazione solido-liquido nello stesso recipiente dipende dall'esecuzione concreta dell'apparecchio e da un eventuale fondo filtrante integrato. Determinante è che il prodotto non debba essere trasferito tra questi passaggi, oppure solo in misura molto limitata.
Ciò è particolarmente vantaggioso per prodotti chimici fini di alto valore, tossici, sensibili all'ossigeno, sensibili all'umidità o critici dal punto di vista della contaminazione. Meno trasferimenti significano minori perdite di prodotto, minore rilascio di polvere, meno interfacce di pulizia e un rischio più basso di ingresso di sostanze estranee. Allo stesso tempo diminuisce l'ingombro rispetto a una catena di processo composta da reattore separato, filtro nutsche ed essiccatore. Sistemi sottovuoto chiusi con condensatori permettono inoltre di raccogliere, recuperare o smaltire in modo controllato i solventi evaporati.
Vuoto e trasmissione del calore
Sotto vuoto diminuisce la temperatura di ebollizione di un solvente. Ciò consente di rimuovere solvente o umidità a temperature di prodotto più basse rispetto alla pressione atmosferica. Questo protegge da sollecitazione termica prodotti intermedi sensibili alla temperatura, principi attivi, prodotti chimici fini organici o strutture cristalline sensibili. Gli essiccatori sottovuoto vengono perciò impiegati soprattutto per materiali sensibili al calore e ai solventi.
Il trasferimento di calore avviene di norma indirettamente attraverso il mantello temperabile del recipiente e, a seconda dell'esecuzione dell'apparecchio, tramite ulteriori superfici temperabili. L'organo di miscelazione trasporta continuamente il prodotto verso la parete riscaldata o raffreddata e rinnova i contatti superficiali. In questo modo si riducono le differenze di temperatura nel prodotto e si libera ripetutamente l'interfaccia per l'evaporazione. Negli essiccatori sottovuoto conici questo meccanismo viene sfruttato per favorire la trasmissione del calore e l'espulsione di umidità o solvente.
La conduzione della temperatura deve essere adattata alla cinetica di reazione, al sistema di solventi, alla temperatura di prodotto ammessa, al livello di vuoto e alla capacità di condensazione disponibile. Ciò è particolarmente importante per le reazioni esotermiche. Un mantello riscaldabile e raffreddabile può asportare il calore di reazione e consentire profili di temperatura controllati. Il vuoto può inoltre contribuire all'asportazione del calore tramite raffreddamento evaporativo, ma non sostituisce una valutazione calorimetrica della sicurezza per le reazioni critiche.
Governare la cristallizzazione
Per la cristallizzazione è importante una distribuzione il più possibile uniforme di temperatura e concentrazione. L'organo di miscelazione, a bassa velocità, muove in continuo la sospensione, il panello filtrante umido o il prodotto cristallino. Il suo compito è limitare la sedimentazione dei solidi, la sovrasaturazione locale e i gradienti di temperatura, senza sollecitare meccanicamente i cristalli più del necessario.
Tramite rampe di raffreddamento definite, evaporazione controllata sotto vuoto, aggiunta di cristalli seme ed eventualmente di antisolvente si possono influenzare le condizioni per la nucleazione e la crescita dei cristalli. L'obiettivo può essere una morfologia cristallina riproducibile, una distribuzione granulometrica adatta, una buona filtrabilità, un comportamento di scorrimento definito o una buona resa di essiccazione successiva. L'effetto reale dipende tuttavia fortemente dal sistema di sostanze e dalla conduzione del processo. L'essiccatore-miscelatore/reattore conico fornisce le grandezze di regolazione impiantistiche, ma non sostituisce uno sviluppo mirato della cristallizzazione con il prodotto originale.
Il movimento delicato del prodotto è particolarmente rilevante quando i cristalli sono meccanicamente sensibili. Una sollecitazione di taglio troppo elevata può causare rottura dei cristalli, abrasione, indesiderata formazione di fini e una distribuzione granulometrica alterata. Un organo di miscelazione a bassa velocità e vicino alla parete può omogeneizzare la sospensione e favorire il trasferimento di calore e materia senza necessariamente generare elevate forze di taglio locali. Ciononostante velocità di giro, tempo di miscelazione e contenuto di solidi devono essere messi a punto in prova, perché anche una tecnica di miscelazione delicata può sollecitare le particelle con una conduzione di processo sfavorevole.
Sicurezza e qualità del prodotto
Un apparecchio chiuso e a tenuta di vuoto migliora la gestione di solventi e prodotti infiammabili, tossici o dall'odore intenso. I vapori di solvente possono essere convogliati attraverso filtri antipolvere, condensatori e recipienti di raccolta. Il recupero riduce le emissioni, il consumo di solvente e i costi di smaltimento; con una progettazione idonea di condensazione e vuoto si possono raggiungere alti tassi di recupero.
La progettazione deve comunque includere una valutazione completa della sicurezza di processo. Ne fanno parte i dati di sostanza, la pressione di vapore, i dati di accensione ed esplosione, il concetto di zone ATEX, la messa a terra, l'inertizzazione, la concentrazione limite di ossigeno, la resistenza a pressione e vuoto, la capacità del condensatore, la separazione delle polveri, il raffreddamento di emergenza, i possibili scenari di runaway e la gestione sicura dei gas non condensabili. In particolare per le reazioni sotto vuoto vanno valutati anche una formazione di schiuma indesiderata, un'evaporazione improvvisa, il trascinamento di prodotto e l'influenza di una perdita di vuoto.
Un processo chiuso con pochi trasferimenti riduce inoltre il rischio di contaminazione. Per applicazioni prossime al GMP o ad altissima purezza sono importanti superfici lisce e ben accessibili, guarnizioni definite, uno svuotamento completo e procedure di pulizia validabili. I concetti CIP, WIP o eventualmente SIP devono sempre essere adattati alla costruzione concreta dell'apparecchio, alle proprietà di dissoluzione del prodotto e ai valori limite di pulizia richiesti.
Economicità e limiti
Un essiccatore-miscelatore/reattore conico è economicamente vantaggioso soprattutto quando più fasi di processo possono essere riunite in un unico recipiente chiuso. Ciò può ridurre l'ingombro dell'impianto, il numero di interfacce, l'onere di pulizia, le perdite di prodotto e la durata delle operazioni di trasferimento e di allestimento. Con prodotti chimici fini di elevato valore, già la riduzione delle perdite di prodotto può avere un ruolo rilevante.
Rispetto ad apparecchi singoli specializzati, l'essiccatore-miscelatore/reattore conico non è tuttavia automaticamente superiore in ogni fase. Reazioni molto rapide o fortemente esotermiche, elevate capacità di filtrazione richieste, masse estremamente appiccicose, solidi fortemente abrasivi o un controllo esigente delle dimensioni dei cristalli possono rendere opportuni reattori separati, filtri nutsche o cristallizzatori speciali. Anche la capacità richiesta del separatore e del condensatore, il tempo di ciclo e la pulizia dopo i cambi di prodotto devono essere considerati nella valutazione di economicità.
Essiccatori-miscelatori sottovuoto e reattori di sintesi amixon®
Gli essiccatori-miscelatori sottovuoto e i reattori di sintesi amixon® uniscono in un unico apparecchio chiuso e temperabile miscelazione, reazione, cristallizzazione, disagglomerazione ed essiccazione a contatto sotto vuoto. In particolare l'essiccatore-miscelatore/reattore conico AMT e l'essiccatore-miscelatore/reattore verticale VMT sono adatti ai prodotti chimici fini quando il prodotto modifica fortemente le proprie proprietà reologiche durante il processo, per esempio da una sospensione pompabile fino a una massa viscoplastica ad alta viscosità, fino a una polvere secca e scorrevole.
Processo one-pot sotto vuoto
AMT e VMT sono realizzati a tenuta di pressione e di vuoto. Per le esecuzioni idonee si può realizzare una pressione di esercizio fino a circa 5 mbar assoluti. Il funzionamento dell'apparecchio sotto vuoto abbassa la temperatura di ebollizione dei solventi e consente così reazione, cristallizzazione ed essiccazione a temperature di prodotto relativamente basse. Ciò è vantaggioso per prodotti chimici fini sensibili alla temperatura, prodotti intermedi farmaceutici, principi attivi, acidi organici, polimeri speciali o prodotti cristallini.
Nello stesso apparecchio possono essere introdotti in sequenza componenti solidi, liquidi e gassosi. Sono possibili tra l'altro miscelazione, sospensione, reazione, cristallizzazione, disagglomerazione, coating, condizionamento ed essiccazione sotto vuoto. Tra reattore, cristallizzatore, filtro ed essiccatore sono necessari molti meno trasferimenti a contatto con il prodotto. Ciò riduce le perdite di prodotto, riduce il rischio di contaminazioni, facilita il recupero del solvente e può ridurre il tempo di processo e l'ingombro dell'impianto.
Pressione di sistema, temperatura di prodotto, mezzo di termoregolazione, ordine di aggiunta delle sostanze e intensità di miscelazione possono essere adattati al compito di reazione o essiccazione. Ciò consente di impiegare un unico apparecchio sia per reazioni allo stato solido e sospensioni sia per sistemi in cristallizzazione. La conduzione di processo concreta – in particolare cinetica di reazione, potenza di raffreddamento, profilo di cristallizzazione, sistema di solventi e temperatura di prodotto ammessa – deve tuttavia essere definita tramite prove con il prodotto originale.
Ampie superfici di scambio termico
Un vantaggio essenziale degli essiccatori-miscelatori sottovuoto e dei reattori di sintesi amixon® risiede nelle superfici di trasmissione del calore attivamente utilizzabili, particolarmente ampie. Non solo la camera di miscelazione a doppia parete può essere riscaldata o raffreddata con acqua, vapore o olio diatermico: anche albero, bracci di miscelazione ed elica dell'organo miscelante possono essere realizzati completamente temperabili. Ciò mette a disposizione, oltre alla parete del recipiente, un'ulteriore superficie di trasmissione del calore che si estende in profondità nel volume di prodotto.
La sola ampiezza della superficie non è tuttavia determinante. La sua elevata efficacia nasce dal fatto che le superfici temperate vengono continuamente lambite e bagnate dal prodotto in miscelazione. L'organo di miscelazione convoglia il prodotto verso l'alto vicino alla parete; al centro esso si muove nuovamente verso il basso e torna nella zona di miscelazione esterna. Durante questi ricircoli ricorrenti del prodotto, la superficie del prodotto a contatto con la parete del recipiente, l'albero, i bracci e l'elica viene costantemente rinnovata. Il contatto termico tra il prodotto in miscelazione e le superfici temperate resta attivo, invece di formarsi sulla parete uno strato di prodotto poco miscelato o isolante.
Durante l'essiccazione sotto vuoto il calore viene così immesso in modo continuo nel prodotto umido. Il solvente evaporato viene evacuato attraverso il vano vapori e può essere recuperato in un sistema di condensazione. Nel raffreddamento di una reazione o di una cristallizzazione lo stesso meccanismo agisce in senso inverso: l'ampia superficie di trasmissione del calore, resa efficace dal contatto con il prodotto, consente un'asportazione di calore rapida e controllabile. Il processo può quindi essere condotto a basse temperature di prodotto pur mantenendo un'elevata efficienza termica. L'essiccazione sottovuoto è in generale particolarmente adatta a essiccare a temperatura ridotta sostanze sensibili al solvente o alla temperatura.
I rotori di taglio con tenuta meccanica possono accelerare ulteriormente l'essiccazione-miscelazione quando durante l'espulsione del liquido si formano stati di prodotto viscosi o agglomerati. Essi sciolgono gli agglomerati locali, ampliano la superficie di prodotto accessibile e impediscono che grumi compatti rallentino la trasmissione di calore e materia. Il filtro vapori temperabile trattiene le polveri fini trascinate. Tramite condensatori i vapori di solvente possono essere separati in modo controllato, recuperati o avviati a uno smaltimento sicuro.
Governare i cambiamenti reologici
Durante reazione, cristallizzazione ed essiccazione i prodotti chimici fini attraversano spesso più stati di prodotto completamente diversi tra loro. Una sospensione inizialmente ben pompabile può diventare dapprima più viscosa durante l'evaporazione. Con l'aumento del contenuto di solidi può passare a uno stato appiccicoso, viscoplastico o ad alta viscosità. In questa fase possono formarsi grumi pesanti e coesi, che aderiscono alle pareti e negli essiccatori convenzionali sono difficili da muovere, riscaldare o disgregare. Con il progredire dell'espulsione del solvente la stessa massa può infine trasformarsi nuovamente in una polvere fine e scorrevole.
AMT e VMT sono progettati per gestire tali cambiamenti in un unico spazio di processo. Il rimescolamento forzato tridimensionale continuo muove il prodotto anche quando la sua viscosità, coesione, appiccicosità o scorrevolezza cambiano in modo significativo. L'organo di miscelazione allontana continuamente il prodotto aderente o compatto dalla zona a parete, lo conduce attraverso la camera di miscelazione e lo riporta a contatto con le superfici temperate. In questo modo si impedisce la formazione di zone stabilmente immobili, in cui il prodotto potrebbe surriscaldarsi, essiccarsi in modo disomogeneo o reagire localmente.
Proprio la fase di transizione viscoplastica è spesso il tratto critico del processo. Una sospensione si lascia ancora miscelare relativamente facilmente; una polvere secca, dopo la fine dell'essiccazione, in molti casi si lascia anch'essa muovere bene. Nel mezzo può però comparire uno stato ad alta viscosità, pastoso o grumoso, in cui il fabbisogno energetico aumenta e la trasmissione di calore efficace diminuisce. La combinazione di camera di miscelazione temperata su ampia superficie, organo di miscelazione temperabile e disagglomerazione attivabile può stabilizzare questa transizione. L'azione ad alto taglio dei rotori di taglio viene impiegata in modo mirato e limitato nel tempo per frantumare i grumi e liberare nuovamente la trasmissione di calore e materia. La massa principale resta nel frattempo in un movimento di prodotto controllato e relativamente delicato.
La progettazione ottimale dipende dalla viscosità della sospensione, dalla concentrazione di solidi, dall'appiccicosità, dalla crescita dei cristalli, dalla resistenza alla rottura delle particelle, dalla velocità di evaporazione, dalla temperatura di prodotto ammessa e dal sistema di solventi. Per questo motivo, in particolare i sistemi reologicamente difficili dovrebbero essere esaminati in prove di essiccazione e reazione con il prodotto originale. In tale sede si possono documentare andamento della coppia, profilo di temperatura, andamento del vuoto, trasmissione del calore, formazione di grumi, fabbisogno di disagglomerazione, solvente residuo e comportamento allo scarico.
Cristallizzare e far reagire
Nelle reazioni e nelle cristallizzazioni una distribuzione uniforme di temperatura e concentrazione è determinante. L'organo di miscelazione mantiene i solidi in movimento, riduce la sedimentazione e favorisce la distribuzione di reagenti, cristalli seme o antisolventi. Profili di temperatura definiti possono essere realizzati tramite il recipiente temperato e l'organo di miscelazione temperabile. L'ampia superficie di scambio termico attiva consente un riscaldamento o raffreddamento controllato, mentre il ricircolo continuo del prodotto può limitare i picchi di temperatura e la sovrasaturazione locale.
Per i prodotti chimici fini in cristallizzazione la conduzione di processo può basarsi su un'aggiunta mirata di cristalli seme, un raffreddamento controllato, una concentrazione sotto vuoto o un'aggiunta di antisolvente. Il movimento del prodotto deve favorire una sospensione omogenea e consentire una cristallizzazione riproducibile. L'obiettivo, a seconda dell'applicazione, è una morfologia cristallina definita, una distribuzione granulometrica stretta, una buona filtrabilità, una ridotta formazione di fini o un prodotto finale ben scorrevole. Questi risultati non dipendono tuttavia soltanto dalla geometria dell'apparecchio, ma in particolare dal sistema di sostanze, dalla conduzione della sovrasaturazione, dal tasso di nucleazione e dalla conduzione concreta del processo.
Sicuro, igienico e qualificabile
Camera di miscelazione e organo di miscelazione possono essere realizzati saldati senza fughe e rettificati. L'organo di miscelazione è supportato solo in alto, per cui viene a mancare un passaggio d'albero inferiore nella zona di prodotto. Una valvola a segmento sferico a basso spazio morto, resistente a vuoto e pressione, favorisce lo svuotamento completo. La camera di miscelazione può essere progettata per la zona ATEX 20; è possibile l'inertizzazione. Ciò consente di lavorare in un sistema chiuso solventi infiammabili, miscele polvere-aria potenzialmente esplosive o prodotti sensibili all'ossidazione.
Per la scelta dei materiali sono disponibili soluzioni diverse a seconda della sollecitazione corrosiva e del mezzo di processo, tra cui acciai inossidabili altolegati e materiali speciali come Hastelloy C-22, Alloy 59 o nichel. Le taglie possono essere realizzate da circa 100 a 50.000 litri. Anche gradi di riempimento ridotti, per esempio a partire da circa il 15 % del volume utile, possono essere realizzati in modo sicuro dal punto di vista di processo, se ricetta, comportamento del prodotto e progettazione dell'apparecchio lo confermano.
Il filtro vapori temperabile può trattenere la polvere fine dal flusso di vapori e possiede un'apertura di ispezione laterale, su richiesta in esecuzione CleverCut®. Per applicazioni regolamentate gli apparecchi possono essere realizzati conformi FDA, GMP, orientati a EHEDG o 3-A e, se necessario, sterilizzabili a vapore. La pulibilità e sterilizzabilità concreta devono sempre essere valutate e qualificate in base a prodotto, solvente, limite di residuo e configurazione dell'impianto.
amixon® realizza ogni apparecchio sulla base di una User Requirement Specification. Per i processi regolamentati GMP amixon® può supportare in DQ, IQ e OQ nonché nella documentazione tecnica. L'integrazione nel concetto di validazione, la qualificazione delle prestazioni di processo e il rilascio del processo di produzione restano in capo al gestore. A seconda del progetto possono essere considerati i requisiti di EU-GMP, FDA 21 CFR Part 11, ATEX e ASME.
Le prove come base
La progettazione sicura di un essiccatore-miscelatore sottovuoto o di un reattore di sintesi inizia con prove condotte con il prodotto originale. Nel centro prove vengono esaminati gli intervalli di temperatura e pressione previsti, l'andamento del vuoto, la condensazione del solvente, la trasmissione del calore, il comportamento di miscelazione e disagglomerazione, le transizioni reologiche, nonché la qualità del prodotto essiccato o cristallizzato. Particolarmente importante è la riproduzione della transizione critica da sospensione pompabile, attraverso una fase di grumi viscoplastica e ad alta viscosità, fino alla polvere finale scorrevole.
I risultati di prova documentati forniscono una base per taglia, superficie di trasmissione del calore, organo di miscelazione, progettazione dei rotori di taglio, riserva di coppia, sistema del vuoto, capacità di condensazione, tecnica di filtrazione, scelta dei materiali e automazione. Così l'AMT o il VMT possono essere progettati sul compito reale di reazione, cristallizzazione ed essiccazione, invece di basarsi soltanto su valori caratteristici generali o su esperienze di laboratorio.