Co przemawia za zastosowaniem stożkowego suszarko-mieszalnika/reaktora (AMT) przy reagowaniu i krystalizacji drobnych chemikaliów pod próżnią?
Stożkowy suszarko-mieszalnik/reaktor nadaje się do przetwarzania drobnych chemikaliów pod próżnią, gdy reakcja, krystalizacja, oddzielanie i suszenie mają przebiegać możliwie w sposób zamknięty, łagodny i przy niewielkiej liczbie transferów produktu. Połączenie kontrolowanej cyrkulacji produktu, powierzchni temperowalnej i próżni umożliwia niskie temperatury produktu, kontrolowane odprowadzanie rozpuszczalnika oraz celowe wpływanie na formę kryształów i zawartość rozpuszczalnika resztkowego.
Integracja procesu
Stożkowy suszarko-mieszalnik/reaktor może łączyć w jednym aparacie kilka operacji podstawowych: przygotowanie wsadu i reakcję, krystalizację, ewentualnie mycie lub dyspergowanie, odparowywanie i suszenie próżniowe. Czy sensowne jest również rozdzielanie ciało stałe–ciecz w tym samym zbiorniku, zależy od konkretnego wykonania aparatu i ewentualnie zintegrowanego dna filtracyjnego. Decydujące jest to, że produkt między tymi etapami nie musi być przesypywany lub musi być przesypywany jedynie w bardzo ograniczonym zakresie.
Jest to szczególnie korzystne przy wysokowartościowych, toksycznych, wrażliwych na tlen, wrażliwych na wilgoć lub krytycznych pod względem kontaminacji drobnych chemikaliach. Mniej transferów oznacza mniejsze straty produktu, mniejszą emisję pyłu, mniej interfejsów czyszczenia oraz mniejsze ryzyko wprowadzenia substancji obcych. Jednocześnie zmniejsza się zapotrzebowanie na powierzchnię w porównaniu z łańcuchem procesowym złożonym z osobnego reaktora, filtra nuczowego i suszarki. Zamknięte systemy próżniowe z kondensatorami umożliwiają ponadto wychwytywanie, odzyskiwanie lub kontrolowaną utylizację odparowanych rozpuszczalników.
Próżnia i przenoszenie ciepła
Pod próżnią obniża się temperatura wrzenia rozpuszczalnika. Dzięki temu rozpuszczalnik lub wilgoć można usuwać przy niższych temperaturach produktu niż pod ciśnieniem atmosferycznym. Chroni to wrażliwe na temperaturę produkty pośrednie, substancje czynne, organiczne drobne chemikalia lub wrażliwe struktury kryształów przed obciążeniem termicznym. Suszarki próżniowe są dlatego stosowane szczególnie do materiałów wrażliwych na ciepło i rozpuszczalniki.
Przenoszenie ciepła odbywa się zwykle pośrednio przez temperowalny płaszcz zbiornika oraz – w zależności od wykonania aparatu – przez dodatkowe powierzchnie temperowalne. Mieszadło stale transportuje produkt do ogrzewanej lub chłodzonej ściany i odnawia kontakty powierzchniowe. Dzięki temu różnice temperatury w produkcie są zmniejszane, a powierzchnia graniczna dla odparowania jest wielokrotnie odsłaniana na nowo. W stożkowych suszarkach próżniowych mechanizm ten wykorzystuje się do wspierania przenoszenia ciepła oraz odprowadzania wilgoci lub rozpuszczalnika.
Prowadzenie temperatury musi być dopasowane do kinetyki reakcji, systemu rozpuszczalnika, dopuszczalnej temperatury produktu, poziomu próżni oraz dostępnej wydajności kondensacji. Jest to szczególnie ważne przy reakcjach egzotermicznych. Płaszcz z możliwością ogrzewania i chłodzenia może odprowadzać ciepło reakcji i umożliwiać kontrolowane profile temperatury. Próżnia może dodatkowo przyczyniać się do odprowadzania ciepła poprzez chłodzenie odparowaniem, nie zastępuje jednak kalorymetrycznej oceny bezpieczeństwa przy reakcjach krytycznych.
Sterowanie krystalizacją
Dla krystalizacji ważny jest możliwie równomierny rozkład temperatury i stężenia. Wolno obracające się mieszadło stale porusza zawiesiną, wilgotnym plackiem filtracyjnym lub produktem krystalicznym. Ma ono ograniczać sedymentację ciała stałego, lokalne przesycenie i gradienty temperatury, bez niepotrzebnego mechanicznego obciążania kryształów.
Dzięki zdefiniowanym rampom chłodzenia, kontrolowanemu odparowywaniu pod próżnią, dodawaniu kryształów zaszczepiających oraz ewentualnie dodawaniu antyrozpuszczalnika można wpływać na warunki zarodkowania i wzrostu kryształów. Celem może być odtwarzalna morfologia kryształów, odpowiedni rozkład wielkości cząstek, dobra filtrowalność, zdefiniowane zachowanie nasypowe lub dobra późniejsza wydajność suszenia. Rzeczywisty efekt zależy jednak silnie od układu materiałowego i sposobu prowadzenia procesu. Stożkowy suszarko-mieszalnik/reaktor dostarcza procesowych wielkości nastawczych, nie zastępuje jednak celowego rozwoju krystalizacji z produktem oryginalnym.
Łagodny ruch produktu jest szczególnie istotny, gdy kryształy są mechanicznie wrażliwe. Zbyt wysokie ścinanie może powodować pękanie kryształów, ścieranie, niepożądane tworzenie się drobnej frakcji oraz zmianę rozkładu wielkości cząstek. Wolno obracające się, przywścienne mieszadło może homogenizować zawiesinę i wspierać przenoszenie ciepła oraz masy, bez konieczności wytwarzania wysokich lokalnych sił ścinających. Mimo to prędkość obrotowa, czas mieszania i zawartość ciała stałego muszą być dostrojone w próbie, ponieważ nawet łagodna technika mieszania przy niekorzystnym sposobie prowadzenia procesu może obciążać cząstki.
Bezpieczeństwo i jakość produktu
Szczelny próżniowo, zamknięty aparat poprawia postępowanie z palnymi, toksycznymi lub silnie pachnącymi rozpuszczalnikami i produktami. Opary rozpuszczalnika mogą być prowadzone przez filtry pyłowe, kondensatory i zbiorniki odbiorcze. Odzysk zmniejsza emisje, zużycie rozpuszczalnika i koszty utylizacji; przy odpowiednim doborze kondensacji i próżni można osiągnąć wysokie stopnie odzysku.
Projektowanie musi mimo to obejmować pełną ocenę bezpieczeństwa procesu. Należą do niej dane materiałowe, prężność par, dane dotyczące zapłonu i wybuchu, koncepcja stref ATEX, uziemienie, inertyzacja, graniczne stężenie tlenu, wytrzymałość na ciśnienie i próżnię, wydajność kondensatora, odpylanie, chłodzenie awaryjne, możliwe scenariusze runaway oraz bezpieczne postępowanie z gazami niekondensującymi się. Szczególnie przy reakcjach pod próżnią należy ocenić również niepożądane spienianie, gwałtowne odparowanie, porywanie produktu oraz wpływ utraty próżni.
Zamknięty proces z niewielką liczbą transferów zmniejsza ponadto ryzyko kontaminacji. Dla zastosowań zbliżonych do GMP lub wysokiej czystości ważne są gładkie, dobrze dostępne powierzchnie, zdefiniowane uszczelnienia, pełna opróżnialność oraz walidowalne procedury czyszczenia. Koncepcje CIP, WIP lub ewentualnie SIP muszą być zawsze dostosowane do konkretnej konstrukcji aparatu, właściwości rozpuszczania produktu oraz wymaganych wartości granicznych czyszczenia.
Ekonomika i granice
Stożkowy suszarko-mieszalnik/reaktor jest ekonomiczny przede wszystkim wtedy, gdy kilka etapów procesu można połączyć w jednym zamkniętym zbiorniku. Może to zmniejszyć powierzchnię zajmowaną przez instalację, liczbę interfejsów, nakład na czyszczenie, straty produktu oraz czas trwania transferów i przezbrojeń. Przy wartościowych drobnych chemikaliach już samo zmniejszenie strat produktu może odgrywać istotną rolę.
W porównaniu ze specjalizowanymi aparatami pojedynczymi stożkowy suszarko-mieszalnik/reaktor nie jest jednak automatycznie lepszy na każdym etapie. Bardzo szybko przebiegające lub silnie egzotermiczne reakcje, wysokie wymagane wydajności filtracji, ekstremalnie lepkie masy, silnie ścierne ciało stałe lub wymagające sterowanie wielkością kryształów mogą uzasadniać zastosowanie osobnych reaktorów, filtrów nuczowych lub specjalnych krystalizatorów. Również wymagana wydajność separatora i kondensatora, czas cyklu oraz czyszczenie po zmianach produktu muszą być uwzględnione w ocenie ekonomicznej.
Suszarko-mieszalniki próżniowe i reaktory syntezy amixon®
Suszarko-mieszalniki próżniowe i reaktory syntezy amixon® łączą mieszanie, reagowanie, krystalizację, deaglomerację i próżniowe suszenie kontaktowe w jednym zamkniętym, temperowalnym aparacie. Szczególnie stożkowy suszarko-mieszalnik/reaktor AMT oraz pionowy suszarko-mieszalnik/reaktor VMT nadają się do drobnych chemikaliów, gdy produkt w trakcie procesu silnie zmienia swoje właściwości reologiczne – na przykład od pompowalnej zawiesiny, poprzez zwięzło-plastyczną, wysokolepką masę, aż po suchy, sypki proszek.
Proces jednonaczyniowy pod próżnią
AMT i VMT są wykonane szczelnie ciśnieniowo i próżniowo. Dla odpowiednich wykonań można zrealizować ciśnienie robocze do około 5 mbar absolutnych. Praca aparatu pod próżnią obniża temperaturę wrzenia rozpuszczalników i umożliwia dzięki temu reakcję, krystalizację i suszenie przy stosunkowo niskich temperaturach produktu. Jest to korzystne dla wrażliwych na temperaturę drobnych chemikaliów, farmaceutycznych produktów pośrednich, substancji czynnych, kwasów organicznych, specjalnych polimerów lub produktów krystalicznych.
W tym samym aparacie można sekwencyjnie wprowadzać składniki suche, ciekłe i gazowe. Możliwe są między innymi mieszanie, suspendowanie, reagowanie, krystalizacja, deaglomeracja, powlekanie, kondycjonowanie i suszenie próżniowe. Między reaktorem, krystalizatorem, filtrem i suszarką konieczna jest wyraźnie mniejsza liczba transferów mających kontakt z produktem. Zmniejsza to straty produktu, redukuje ryzyko kontaminacji, ułatwia odzysk rozpuszczalnika i może skracać czas procesu oraz zmniejszać powierzchnię zajmowaną przez instalację.
Ciśnienie w układzie, temperaturę produktu, medium temperujące, kolejność dodawania substancji i intensywność mieszania można dostosować do danego zadania reakcyjnego lub suszarniczego. Dzięki temu jeden aparat może być stosowany zarówno do reakcji ciała stałego i zawiesin, jak i do układów krystalizujących. Konkretne prowadzenie procesu – w szczególności kinetyka reakcji, wydajność chłodzenia, profil krystalizacji, system rozpuszczalnika i dopuszczalna temperatura produktu – musi jednak zostać zaprojektowane na podstawie prób z produktem oryginalnym.
Duże powierzchnie wymiany ciepła
Istotną zaletą suszarko-mieszalników próżniowych i reaktorów syntezy amixon® są szczególnie duże, aktywnie wykorzystywane powierzchnie wymiany ciepła. Nie tylko dwupłaszczowa komora mieszania może być ogrzewana lub chłodzona wodą, parą lub olejem termalnym: również wał, ramiona mieszające i ślimacznica mieszadła mogą być wykonane jako w pełni temperowalne. Dzięki temu, oprócz ściany zbiornika, dostępna jest dodatkowa powierzchnia wymiany ciepła sięgająca głęboko w objętość produktu.
Sama duża powierzchnia nie jest jednak decydująca. Jej wysoka skuteczność wynika z tego, że temperowane powierzchnie są nieustannie oblewane i zwilżane przez mieszaninę. Mieszadło transportuje produkt w obszarze przyściennym do góry; w centrum porusza się on ponownie w dół i trafia z powrotem do zewnętrznej strefy mieszania. Podczas tych powtarzających się obiegów produktu powierzchnia produktu przy ścianie zbiornika, wale, ramionach i ślimacznicy jest stale odnawiana. Kontakt termiczny między mieszaniną a temperowanymi powierzchniami pozostaje aktywny, zamiast dopuszczać do powstania przy ścianie słabo wymieszanej lub izolującej warstwy produktu.
Podczas suszenia pod próżnią ciepło jest dzięki temu w sposób ciągły wprowadzane do wilgotnego produktu. Odparowujący rozpuszczalnik jest odprowadzany przez przestrzeń brydenową i może zostać odzyskany w systemie kondensacji. Przy chłodzeniu reakcji lub krystalizacji ten sam mechanizm działa odwrotnie: duża, skuteczna dzięki kontaktowi z produktem powierzchnia wymiany ciepła umożliwia szybkie i kontrolowalne odprowadzanie ciepła. Proces może być dzięki temu prowadzony przy niskich temperaturach produktu, a mimo to eksploatowany z wysoką efektywnością termiczną. Suszenie próżniowe jest zasadniczo szczególnie odpowiednie do suszenia substancji wrażliwych na rozpuszczalnik lub temperaturę przy obniżonej temperaturze.
Rotory tnące z uszczelnieniem mechanicznym mogą dodatkowo przyspieszyć suszenie mieszające, jeśli przy odprowadzaniu cieczy występują lepkie lub zbrylone stany produktu. Rozbijają one lokalne aglomeraty, powiększają dostępną powierzchnię produktu i zapobiegają temu, aby zwarte grudki hamowały przenoszenie ciepła i masy. Temperowalny filtr brydenowy zatrzymuje porwane drobne pyły. Przez kondensatory opary rozpuszczalnika mogą być kontrolowanie odseparowywane, odzyskiwane lub kierowane do bezpiecznej utylizacji.
Opanowanie zmian reologicznych
Drobne chemikalia przechodzą podczas reakcji, krystalizacji i suszenia często przez kilka zupełnie różnych stanów produktu. Pierwotnie dobrze pompowalna zawiesina może przy odparowywaniu początkowo stać się bardziej lepka. Wraz ze wzrostem zawartości ciała stałego może przejść w stan klejący, zwięzło-plastyczny lub wysokolepki. W tej fazie mogą powstawać ciężkie, spójne grudki, które przywierają do ścianek i w konwencjonalnych suszarkach dają się poruszać, ogrzewać lub rozbijać tylko z trudem. Wraz z dalszym postępem odprowadzania rozpuszczalnika ta sama masa może ostatecznie ponownie przekształcić się w drobny, sypki proszek.
AMT i VMT są zaprojektowane tak, aby opanować takie zmiany w jednej pojedynczej przestrzeni procesowej. Ciągłe, trójwymiarowe wymuszone przemieszczanie porusza produktem również wtedy, gdy jego lepkość, kohezja, klejkość lub płynność wyraźnie się zmieniają. Mieszadło stale transportuje przywierający lub zwarty produkt z obszaru przyściennego, prowadzi go przez komorę mieszania i ponownie wprowadza w kontakt z temperowanymi powierzchniami. Zapobiega to powstawaniu trwale nieruchomych obszarów, w których produkt mógłby się przegrzewać, nierównomiernie schnąć lub lokalnie reagować.
Właśnie zwięzło-plastyczna faza przejściowa jest często odcinkiem krytycznym dla procesu. Zawiesinę można jeszcze stosunkowo łatwo mieszać; suchy proszek po zakończeniu suszenia w wielu przypadkach również daje się dobrze poruszać. Pomiędzy nimi może jednak wystąpić stan wysokolepki, pastowaty lub grudkowaty, w którym rośnie zapotrzebowanie na energię, a skuteczne przenoszenie ciepła maleje. Kombinacja wielkopowierzchniowo temperowanej komory mieszania, temperowalnego mieszadła i włączanej w razie potrzeby deaglomeracji może stabilizować to przejście. Działanie HighShear rotorów tnących jest przy tym stosowane celowo i przez ograniczony czas, aby rozbić grudki i ponownie odsłonić przenoszenie ciepła i masy. Główna masa pozostaje przy tym w kontrolowanym, stosunkowo łagodnym ruchu produktu.
Optymalny dobór zależy od lepkości zawiesiny, stężenia ciała stałego, klejkości, wzrostu kryształów, wytrzymałości cząstek na pękanie, szybkości odparowania, dopuszczalnej temperatury produktu oraz systemu rozpuszczalnika. Dlatego szczególnie reologicznie trudne układy powinny być badane w próbach suszenia i reakcji z produktem oryginalnym. Można przy tym udokumentować przebieg momentu obrotowego, profil temperatury, przebieg próżni, przenoszenie ciepła, tworzenie się grudek, zapotrzebowanie na deaglomerację, rozpuszczalnik resztkowy oraz zachowanie przy wyładunku.
Krystalizacja i reagowanie
Przy reakcjach i krystalizacjach decydujące znaczenie ma równomierny rozkład temperatury i stężenia. Mieszadło utrzymuje ciała stałe w ruchu, zmniejsza sedymentację i wspiera rozprowadzanie reagentów, kryształów zaszczepiających lub antyrozpuszczalników. Zdefiniowane profile temperatury można realizować poprzez temperowany zbiornik i temperowalne mieszadło. Duża aktywna powierzchnia wymiany ciepła umożliwia kontrolowane ogrzewanie lub chłodzenie, podczas gdy ciągła cyrkulacja produktu może ograniczać skoki temperatury i lokalne przesycenie.
Dla krystalizujących drobnych chemikaliów prowadzenie procesu może obejmować celowe dodawanie kryształów zaszczepiających, kontrolowane chłodzenie, zatężanie próżniowe lub dodawanie antyrozpuszczalnika. Ruch produktu ma wspierać jednorodną zawiesinę i umożliwiać odtwarzalną krystalizację. Celem, w zależności od zastosowania, jest zdefiniowana morfologia kryształów, wąski rozkład wielkości ziarna, dobra filtrowalność, niewielkie tworzenie się frakcji drobnej lub dobrze sypki produkt końcowy. Wyniki te zależą jednak nie tylko od geometrii aparatu, lecz w szczególności od układu materiałowego, prowadzenia przesycenia, szybkości zarodkowania oraz konkretnego sposobu prowadzenia procesu.
Bezpieczny, higieniczny i kwalifikowalny
Komora mieszania i mieszadło mogą być wykonane jako bezszczelinowo spawane i wypolerowane. Mieszadło jest łożyskowane wyłącznie od góry, dzięki czemu dolny przepust wału w obszarze produktu odpada. Zawór kulowo-segmentowy o niskiej liczbie stref martwych, odporny na próżnię i ciśnienie, wspiera pełne opróżnianie. Komora mieszania może być zaprojektowana dla strefy ATEX 20; możliwa jest inertyzacja. Dzięki temu w zamkniętym systemie można przetwarzać palne rozpuszczalniki, wybuchowe mieszaniny pyłowo-powietrzne lub produkty wrażliwe na utlenianie.
W zależności od obciążenia korozyjnego i medium procesowego dostępne są różne rozwiązania w zakresie doboru materiałów, między innymi wysokostopowe stale nierdzewne oraz materiały specjalne, takie jak Hastelloy C-22, Alloy 59 lub nikiel. Wielkości konstrukcyjne mogą wynosić od około 100 do 50 000 litrów. Również niskie stopnie napełnienia, na przykład od około 15 procent objętości użytkowej, mogą być realizowane w sposób bezpieczny procesowo, jeśli potwierdzają to receptura, zachowanie produktu i dobór aparatu.
Temperowalny filtr brydenowy może zatrzymywać drobny pył ze strumienia pary i posiada boczny otwór inspekcyjny, na życzenie w wykonaniu CleverCut®. Dla zastosowań regulowanych aparaty mogą być wykonane zgodnie z FDA, GMP, zorientowane na EHEDG lub 3-A oraz ewentualnie sterylizowalne parą. Konkretna zdolność do czyszczenia i sterylizacji musi być zawsze oceniana i kwalifikowana na podstawie produktu, rozpuszczalnika, limitu pozostałości oraz konfiguracji instalacji.
amixon® produkuje każdy aparat na podstawie User Requirement Specification. Dla procesów regulowanych przez GMP amixon® może wspierać przy DQ, IQ i OQ oraz przy dokumentacji technicznej. Włączenie do koncepcji walidacji, kwalifikacja wydajności procesu oraz zwolnienie procesu wytwarzania leżą po stronie użytkownika. W zależności od projektu mogą być uwzględniane wymagania z EU-GMP, FDA 21 CFR Part 11, ATEX i ASME.
Próby jako podstawa
Bezpieczny dobór suszarko-mieszalnika próżniowego lub reaktora syntezy zaczyna się od prób z produktem oryginalnym. W centrum prób badane są przewidziane zakresy temperatury i ciśnienia, przebieg próżni, kondensacja rozpuszczalnika, przenoszenie ciepła, zachowanie podczas mieszania i deaglomeracji, przejścia reologiczne oraz jakość wysuszonego lub skrystalizowanego produktu. Szczególnie ważne jest odwzorowanie krytycznego przejścia od pompowalnej zawiesiny, przez zwięzło-plastyczną, wysokolepką fazę grudkowatą, aż po sypki proszek końcowy.
Udokumentowane wyniki prób stanowią podstawę doboru wielkości konstrukcyjnej, powierzchni wymiany ciepła, mieszadła, doboru rotorów tnących, rezerwy momentu obrotowego, systemu próżniowego, wydajności kondensacji, techniki filtracji, doboru materiałów i automatyzacji. Dzięki temu AMT lub VMT można zaprojektować pod kątem rzeczywistego zadania reakcyjnego, krystalizacyjnego i suszarniczego, zamiast opierać się wyłącznie na ogólnych wartościach charakterystycznych lub doświadczeniach laboratoryjnych.