Visión general: objetivo y marco regulatorio

• La puesta en marcha y la cualificación de una planta de mezclado farmacéutica sigue un proceso estructurado y conforme a GMP, con arreglo, entre otros, al Anexo 15 de las EU-GMP, a ICH Q7/Q9 y a ASTM E2500.
• El objetivo es la evidencia documentada de que la instalación es adecuada para el uso previsto y ofrece de forma reproducible productos con la calidad especificada.

Pasos de cualificación habituales:

DQ: cualificación de diseño

• FAT: Factory Acceptance Test
• SAT: Site Acceptance Test
• IQ: cualificación de instalación
• OQ: cualificación funcional (Operational Qualification)
• PQ: cualificación del rendimiento (Performance Qualification)

Fase preparatoria: requisitos y especificaciones (URS/FDS/DS)

Antes de iniciar la cualificación se definen las especificaciones fundamentales:

• User Requirement Specification (URS):
• Descripción de los requisitos del usuario para la planta de mezclado (tamaños de lote, tiempos de mezclado, rangos de velocidad de giro, perfiles de temperatura, vacío/sobrepresión, requisitos de limpieza como CIP/SIP, ausencia de espacios muertos, capacidad de drenaje, zonas ATEX, integridad de los datos).

• Functional Design Specification (FDS) y Design Specification (DS):
• Concreción del concepto de automatización, de las funciones de seguridad y de la ejecución técnica (P&ID, materiales, rugosidades superficiales, arquitectura de control).

Estos documentos constituyen la base para la DQ y para las posteriores pruebas de IQ/OQ/PQ.

Design Qualification (DQ)

• La cualificación de diseño (DQ) es el primer paso formal del proceso de cualificación.
• Aporta la evidencia documentada de que el diseño de instalación planificado —basado en la URS/el pliego de condiciones— cumple todos los requisitos de GMP y de proceso.

Contenidos habituales de la DQ para una planta de mezclado:

Comparación del pliego de condiciones (URS) del explotador con las especificaciones técnicas del fabricante

• Verificación de los diagramas de tuberías e instrumentación (P&ID), isometrías, modelos 3D
• Evaluación de los materiales en contacto con el producto (p. ej., 1.4404/316L, rugosidad superficial Ra ≤ 0,8 µm, en su caso electropulido)
• Evidencias sobre juntas y elastómeros (p. ej., FDA/USP Class VI)
• Verificación de los conceptos de limpieza y de esterilización (CIP/SIP, ausencia de espacios muertos, capacidad de drenaje)
• Evaluación de la automatización (especificación funcional, control de formulaciones, interlocks, concepto de alarmas)
• Incorporación de análisis de riesgos (p. ej., FMEA, HACCP) para determinar las funciones relevantes para la cualificación

El resultado de la DQ es un diseño aprobado, para el cual se planifican a continuación el FAT/SAT y la IQ/OQ/PQ.

Factory Acceptance Test (FAT)

• El FAT se realiza en las instalaciones del fabricante y sirve para la recepción previa antes de la entrega.
• El objetivo es verificar que la planta de mezclado se ha construido conforme a la documentación de diseño y de especificación, y que las funciones básicas trabajan sin errores.

Contenidos de verificación habituales del FAT:

• Verificaciones estáticas:
• Inspección visual y control dimensional
• Comparación de los componentes instalados con la lista de piezas y la especificación
• Documentación de cordones de soldadura (en su caso, boroscopia)
• Control de los certificados de material (p. ej., EN 10204 3.1) y de las placas de características

• Verificaciones dinámicas:
• Funcionamiento en vacío de los accionamientos del agitador (medición de velocidad de giro/par)
• Prueba de estanqueidad (p. ej., prueba de vacío/presión; en aplicaciones asépticas, prueba de fugas con helio)
• Verificación funcional de los cierres mecánicos
• Prueba de las funciones de calefacción/refrigeración sin producto

• Control/software:
• Comprobación de E/S, verificación funcional de los pasos de proceso
• Prueba del control de formulaciones, la gestión de alarmas y la funcionalidad de Audit Trail (21 CFR Part 11)
• Verificación de la gestión de usuarios y de los permisos por rol

• Funciones de seguridad:
• Prueba de la parada de emergencia, los enclavamientos (interlocks) y las cubiertas de protección
• Comportamiento CEM, seguridad eléctrica básica

El FAT concluye con un protocolo de FAT firmado y constituye la base para el aprovechamiento posterior de los datos del FAT en la IQ/OQ («leveraging»).

Site Acceptance Test (SAT)

• El SAT se realiza tras la entrega, la introducción y la conexión de la instalación en su ubicación definitiva dentro de la planta farmacéutica.
• Sirve para acreditar que la instalación no se ha visto afectada por el transporte y que está correctamente conectada a los medios de la obra.

Actividades típicas del SAT:

Verificación de daños de transporte y de la correcta instalación

• Verificación de las conexiones de medios (p. ej., WFI, vapor puro, gases de proceso, aire comprimido, suministro eléctrico)
• Integración en la técnica de control del edificio y del proceso (sistemas superiores de producción y de control, HVAC, clasificación de sala limpia)
• Repetición de las pruebas críticas del FAT en las condiciones reales del emplazamiento
• Verificación funcional de las interfaces con los sistemas anteriores/posteriores (p. ej., instalaciones de dosificación o de envasado)

Un SAT finalizado con éxito suele ser un requisito para la aprobación formal de la IQ.

Installation Qualification (IQ)

La cualificación de instalación (IQ) acredita de forma documentada que la planta de mezclado y sus componentes se han instalado conforme a la especificación y coinciden con el diseño aprobado.

Pasos de verificación habituales de la IQ:

Comparación de la documentación as built con la documentación de diseño (recorrido de verificación del P&ID)

• Inventario y verificación de los componentes suministrados frente a la documentación de pedido y la lista de piezas
• Control de las tuberías y las válvulas conforme al esquema de tuberías e instrumentación (sentido de flujo, identificación, tipos de válvula)
• Verificación de los certificados de material (p. ej., certificados 3.1) y de la documentación de soldadura
• Verificación de los certificados de calibración de todos los sensores relevantes para GxP (temperatura, presión, nivel de llenado, velocidad de giro, células de carga)
• Verificación de los medios de suministro (calidad y capacidad de vapor, agua, aire comprimido, suministro energético)
• Documentación de la instalación del software, las versiones y los conceptos de copia de seguridad y de recuperación
• Creación de los planes de mantenimiento, de calibración y de repuestos

La IQ crea la base sobre la que se verifica, en el siguiente paso, la capacidad de funcionamiento en el proceso operativo (OQ).

Operational Qualification (OQ)

• En la cualificación funcional (OQ) se verifica si la planta de mezclado funciona de forma fiable y reproducible dentro de los rangos de operación especificados.
• Estas pruebas se realizan habitualmente sin principios activos, por ejemplo con agua o medios placebo.

Contenidos de verificación habituales de la OQ:

• Prueba de los límites de operación (peor caso):
• volumen de llenado mín./máx.
• rangos de velocidad de giro mín./máx.
• límites de temperatura y de presión (vacío/sobrepresión)

• Verificaciones funcionales relacionadas con el proceso:
• Estudios de tiempo de mezclado y verificaciones de homogeneidad (p. ej., ensayos con trazador)
• Verificación de las velocidades de calentamiento/enfriamiento y de la estabilidad de la temperatura
• Validación de los ciclos CIP/SIP (p. ej., prueba de humectación con riboflavina, mediciones de residuos, valor F0 en procesos estériles)

• Pruebas de seguridad y de interlock:
• Función de la parada de emergencia, los enclavamientos de puertas/tapas, la protección contra sobrellenado y contra marcha en seco
• Prueba de las alarmas, los rebasamientos de valores límite y los tiempos de reacción

• Pruebas de software y de integridad de datos:
• Verificación de la gestión de formulaciones, los informes de lote y el Audit Trail
• Pruebas de los escenarios de corte de corriente y de reinicio
• Verificación de la gestión de usuarios y de permisos conforme a los requisitos de integridad de datos (ALCOA+)

Una OQ finalizada con éxito confirma que la instalación domina el alcance funcional especificado y es un requisito previo para la PQ.

Performance Qualification (PQ)

La cualificación del rendimiento (PQ) es la evidencia final de que la planta de mezclado ofrece de forma duradera la calidad exigida en condiciones reales de producción, con producto original o con placebos representativos.

Elementos habituales de la PQ:

Fabricación de al menos varios lotes consecutivos (enfoque de consistencia)

• Toma de muestras en posiciones de extracción representativas para confirmar la calidad de mezcla (p. ej., homogeneidad, desviación estándar relativa RSD, con frecuencia ≤ 5 %)
• Verificación analítica conforme a la especificación del producto (contenido de principio activo, distribución granulométrica, viscosidad, densidad)
• Evaluación de la estabilidad de la temperatura, la conducción de la reacción (en procesos exotérmicos) y la reproducibilidad a lo largo de varios lotes
• Aplicación de métodos estadísticos (p. ej., control estadístico de procesos, SPC) para valorar la capacidad del proceso

Una PQ finalizada con éxito es el requisito previo para la validación del proceso y la liberación de la producción comercial de la planta de mezclado.

Interacción entre el FAT/SAT y la IQ/OQ (leveraging, GEP)

Conforme a los enfoques modernos (p. ej., ASTM E2500, «Good Engineering Practice»), se aplica con frecuencia un concepto de leveraging:

• Los resultados del FAT se incorporan de forma selectiva a la IQ/OQ siempre que el alcance y las condiciones de la prueba sean comparables.
• Esto reduce las verificaciones duplicadas, acorta el tiempo hasta la puesta en marcha y reduce los costes del proyecto sin comprometer el cumplimiento regulatorio.
• El requisito es una documentación limpia en el FAT y una asignación clara de las pruebas a los requisitos de la URS/DQ.

Cierre y mantenimiento de la cualificación

Tras la finalización satisfactoria de la DQ/FAT/SAT/IQ/OQ/PQ:

• se produce la liberación de la instalación para el funcionamiento de rutina (por regla general, por parte de la Qualified Person, QP),
• el estado cualificado se garantiza de forma permanente mediante el change control, los programas de calibración, el mantenimiento, las recualificaciones y la Continued Process Verification (CPV).

De este modo, el proceso de FAT/SAT y de cualificación (DQ/IQ/OQ/PQ) constituye la base conforme a GMP para un funcionamiento robusto, reproducible y regulatoriamente respaldado de una planta de mezclado farmacéutica.