Panoramica: obiettivo e quadro normativo

• La messa in servizio e la qualifica di un impianto di miscelazione farmaceutico seguono un iter strutturato e conforme alle GMP secondo, tra l'altro, EU-GMP Annex 15, ICH Q7/Q9 e ASTM E2500.
• L'obiettivo è la dimostrazione documentata che l'impianto è idoneo per l'uso previsto e fornisce in modo riproducibile prodotti nella qualità specificata.

Fasi di qualifica tipiche:

DQ – Qualifica di progettazione

• FAT – Factory Acceptance Test
• SAT – Site Acceptance Test
• IQ – Qualifica di installazione
• OQ – Qualifica operativa (Operational Qualification)
• PQ – Qualifica delle prestazioni (Performance Qualification)

Fase preparatoria: requisiti e specifiche (URS/FDS/DS)

Prima dell'inizio della qualifica vengono definite le specifiche di base:

• User Requirement Specification (URS):
• Descrizione dei requisiti dell'utente per l'impianto di miscelazione (dimensioni dei lotti, tempi di miscelazione, campi di velocità di rotazione, profili di temperatura, vuoto/sovrapressione, requisiti di pulizia come CIP/SIP, assenza di spazi morti, drenabilità, zone ATEX, integrità dei dati).

• Functional Design Specification (FDS) e Design Specification (DS):
• Concretizzazione del concetto di automazione, delle funzioni di sicurezza e dell'esecuzione tecnica (P&ID, materiali, rugosità superficiali, architettura di controllo).

Questi documenti costituiscono la base per la DQ e per i successivi test IQ/OQ/PQ.

Design Qualification (DQ)

• La Design Qualification (DQ) è il primo passo formale nel processo di qualifica.
• Fornisce la dimostrazione documentata che il design dell'impianto pianificato, basato su URS/capitolato, soddisfa tutti i requisiti GMP e di processo.

Contenuti tipici della DQ per un impianto di miscelazione:

Confronto tra il capitolato (URS) del gestore e il capitolato tecnico del produttore

• Verifica degli schemi P&ID, degli isometrici, dei modelli 3D
• Valutazione dei materiali a contatto con il prodotto (ad es. 1.4404/316L, rugosità superficiale Ra ≤ 0,8 µm, eventuale elettrolucidatura)
• Evidenze relative a guarnizioni ed elastomeri (ad es. FDA/USP Class VI)
• Verifica dei concetti di pulizia e sterilizzazione (CIP/SIP, assenza di spazi morti, drenabilità)
• Valutazione dell'automazione (specifica funzionale, gestione delle ricette, interblocchi, concetto di allarme)
• Integrazione di analisi dei rischi (ad es. FMEA, HACCP) per la definizione delle funzioni rilevanti ai fini della qualifica

Il risultato della DQ è un design approvato, per il quale vengono successivamente pianificati FAT/SAT e IQ/OQ/PQ.

Factory Acceptance Test (FAT)

• Il FAT si svolge presso il produttore dell'impianto e serve come collaudo preliminare prima della consegna.
• L'obiettivo è verificare che l'impianto di miscelazione sia stato costruito secondo la documentazione di design e di specifica e che le funzioni di base operino senza errori.

Contenuti di collaudo FAT tipici:

• Verifiche statiche:
• Ispezione visiva e controllo dimensionale
• Confronto dei componenti installati con la distinta base e la specifica
• Documentazione dei cordoni di saldatura (eventualmente boroscopia)
• Controllo dei certificati dei materiali (ad es. EN 10204 3.1) e delle targhette

• Verifiche dinamiche:
• Funzionamento a vuoto degli azionamenti dell'agitatore (misura di velocità di rotazione/coppia)
• Prova di tenuta (ad es. test sottovuoto/in pressione, per applicazioni asettiche test di tenuta con elio)
• Prova funzionale delle tenute meccaniche
• Test delle funzioni di riscaldamento/raffreddamento senza prodotto

• Controllo/software:
• Verifica I/O, prova funzionale delle fasi di processo
• Test della gestione delle ricette, della gestione degli allarmi e della funzionalità dell'audit trail (21 CFR Part 11)
• Verifica della gestione utenti e dei diritti dei ruoli

• Funzioni di sicurezza:
• Test di arresto di emergenza, interblocchi, coperture di protezione
• Comportamento EMC, sicurezza elettrica di base

Il FAT si conclude con un protocollo FAT firmato e costituisce la base per il successivo utilizzo dei dati FAT nella IQ/OQ ("leveraging").

Site Acceptance Test (SAT)

• Il SAT avviene dopo la consegna, l'introduzione e l'allacciamento dell'impianto presso il sito di installazione definitivo nello stabilimento farmaceutico.
• Serve a dimostrare che l'impianto non è stato compromesso dal trasporto e che è correttamente collegato ai fluidi ausiliari presenti in loco.

Attività SAT tipiche:

Verifica di eventuali danni da trasporto e della corretta installazione

• Verifica degli allacciamenti dei fluidi ausiliari (ad es. WFI, vapore puro, gas di processo, aria compressa, alimentazione elettrica)
• Integrazione nella tecnica di edificio e di supervisione di processo (sistemi di supervisione e produzione sovraordinati, HVAC, classificazione delle sale bianche)
• Ripetizione dei test FAT critici nelle condizioni reali del sito
• Prova funzionale delle interfacce verso i sistemi a monte/a valle (ad es. impianti di dosaggio o riempimento)

Un SAT concluso con successo è spesso il presupposto per l'approvazione formale della IQ.

Installation Qualification (IQ)

La qualifica di installazione (IQ) dimostra in modo documentato che l'impianto di miscelazione e i suoi componenti sono stati installati conformemente alle specifiche e corrispondono al design approvato.

Fasi di verifica IQ tipiche:

Confronto della documentazione as-built con i documenti di design (P&ID walkdown)

• Rilevamento e verifica dei componenti forniti rispetto alla documentazione d'ordine e alla distinta base
• Controllo della tubazione e delle valvole secondo lo schema P&ID (direzione del flusso, marcatura, tipi di valvola)
• Verifica dei certificati dei materiali (ad es. certificati 3.1) e della documentazione dei cordoni di saldatura
• Verifica dei certificati di taratura di tutti i sensori rilevanti ai fini GxP (temperatura, pressione, livello di riempimento, velocità di rotazione, celle di carico)
• Verifica dei fluidi di alimentazione (qualità e capacità di vapore, acqua, aria compressa, alimentazione energetica)
• Documentazione dell'installazione software, delle versioni, dei concetti di backup e ripristino
• Predisposizione dei piani di manutenzione, taratura e ricambi

La IQ crea la base sulla quale, nella fase successiva, viene verificata la funzionalità nell'esercizio di processo (OQ).

Operational Qualification (OQ)

• Nella qualifica operativa (OQ) si verifica se l'impianto di miscelazione funziona in modo affidabile e riproducibile entro i campi operativi specificati.
• Questi test avvengono di norma senza principi attivi, ad es. con acqua o mezzi placebo.

Contenuti di verifica OQ tipici:

• Test dei limiti operativi (worst case):
• volume di riempimento min./max.
• campi di velocità di rotazione min./max.
• limiti di temperatura e pressione (vuoto/sovrapressione)

• Prove funzionali relative al processo:
• studi sul tempo di miscelazione e prove di omogeneità (ad es. prove con tracciante)
• verifica delle velocità di riscaldamento/raffreddamento e della stabilità termica
• convalida dei cicli CIP/SIP (ad es. prova di bagnatura con riboflavina, misurazioni dei residui, valore F0 per i processi sterili)

• Test di sicurezza e interblocco:
• funzione di arresto di emergenza, interblocchi di porte/coperchi, protezione da sovrariempimento e da funzionamento a secco
• test delle segnalazioni di allarme, dei superamenti dei valori limite e dei tempi di reazione

• Test software e di integrità dei dati:
• verifica della gestione delle ricette, dei rapporti di lotto e dell'audit trail
• test di scenari di interruzione di corrente e riavvio
• verifica della gestione utenti e dei diritti secondo i requisiti di integrità dei dati (ALCOA+)

Una OQ conclusa con successo conferma che l'impianto padroneggia l'ambito funzionale specificato ed è il presupposto per la PQ.

Performance Qualification (PQ)

La qualifica delle prestazioni (PQ) è la dimostrazione finale che l'impianto di miscelazione, in condizioni di produzione reali con prodotto originale o placebo rappresentativo, fornisce in modo duraturo la qualità richiesta.

Elementi PQ tipici:

Produzione di almeno diversi lotti consecutivi (approccio di consistenza)

• Campionamento in posizioni di prelievo rappresentative per confermare la qualità di miscelazione (ad es. omogeneità, deviazione standard relativa RSD spesso ≤ 5 %)
• Verifica analitica secondo la specifica di prodotto (contenuto del principio attivo, distribuzione granulometrica, viscosità, densità)
• Valutazione della stabilità termica, della conduzione della reazione (nei processi esotermici) e della riproducibilità su più lotti
• Applicazione di metodi statistici (ad es. Statistical Process Control, SPC) per la valutazione della capacità di processo

Una PQ conclusa con successo è il presupposto per la convalida di processo e il rilascio della produzione commerciale dell'impianto di miscelazione.

Interazione tra FAT/SAT e IQ/OQ (leveraging, GEP)

Secondo gli approcci moderni (ad es. ASTM E2500, "Good Engineering Practice"), viene spesso applicato un concetto di leveraging:

• I risultati FAT vengono ripresi in modo mirato nella IQ/OQ, a condizione che l'estensione e le condizioni di test siano comparabili.
• Ciò riduce le verifiche duplicate, abbrevia il tempo fino alla messa in servizio e riduce i costi di progetto, senza compromettere la compliance normativa.
• Il presupposto è una documentazione accurata nel FAT e un'assegnazione chiara dei test ai requisiti URS/DQ.

Conclusione e mantenimento della qualifica

Dopo il completamento con successo di DQ/FAT/SAT/IQ/OQ/PQ:

• avviene il rilascio dell'impianto per l'esercizio di routine (di norma da parte della Qualified Person, QP),
• lo stato qualificato viene mantenuto in modo duraturo tramite Change Control, programmi di taratura, manutenzione, riqualifiche e Continued Process Verification (CPV).

Il processo FAT/SAT e di qualifica (DQ/IQ/OQ/PQ) costituisce così la base conforme alle GMP per un esercizio robusto, riproducibile e normativamente sicuro di un impianto di miscelazione farmaceutico.