Przegląd: cel i ramy regulacyjne

• Uruchomienie i kwalifikacja farmaceutycznej instalacji mieszającej przebiegają według ustrukturyzowanego, zgodnego z GMP procesu, między innymi zgodnie z EU-GMP Annex 15, ICH Q7/Q9 i ASTM E2500.
• Celem jest udokumentowany dowód, że instalacja jest odpowiednia do przewidzianego celu zastosowania i w sposób powtarzalny dostarcza produkty o określonej jakości.

Typowe etapy kwalifikacji:

DQ – kwalifikacja projektowa

• FAT – test odbioru fabrycznego (Factory Acceptance Test)
• SAT – test odbioru na miejscu instalacji (Site Acceptance Test)
• IQ – kwalifikacja instalacyjna
• OQ – kwalifikacja funkcjonalna (Operational Qualification)
• PQ – kwalifikacja wydajnościowa (Performance Qualification)

Faza przygotowawcza: wymagania i specyfikacje (URS/FDS/DS)

Przed rozpoczęciem kwalifikacji definiowane są podstawowe specyfikacje:

• Specyfikacja wymagań użytkownika (User Requirement Specification, URS):
• Opis wymagań użytkownika wobec instalacji mieszającej (wielkości serii, czasy mieszania, zakresy obrotów, profile temperatury, próżnia/nadciśnienie, wymagania czyszczenia, takie jak CIP/SIP, brak stref martwych, zdolność do samoodpływu (drainability), strefy ATEX, integralność danych).

• Specyfikacja funkcjonalna (Functional Design Specification, FDS) i specyfikacja projektowa (Design Specification, DS):
• Doprecyzowanie koncepcji automatyzacji, funkcji bezpieczeństwa i wykonania technicznego (P&ID, materiały, chropowatości powierzchni, architektura sterowania).

Dokumenty te stanowią podstawę dla DQ oraz późniejszych testów IQ/OQ/PQ.

Kwalifikacja projektowa (DQ)

• Kwalifikacja projektowa (DQ) jest pierwszym formalnym krokiem w procesie kwalifikacji.
• Dostarcza ona udokumentowanego dowodu, że planowany projekt instalacji – oparty na URS/specyfikacji technicznej – spełnia wszystkie wymagania GMP i procesowe.

Typowa zawartość DQ dla instalacji mieszającej:

Porównanie specyfikacji wymagań (URS) operatora ze specyfikacją techniczną producenta

• Sprawdzenie schematów P&ID, izometrii, modeli 3D
• Ocena materiałów mających kontakt z produktem (np. 1.4404/316L, chropowatość powierzchni Ra ≤ 0,8 µm, w razie potrzeby polerowanie elektrolityczne)
• Dowody dotyczące uszczelnień i elastomerów (np. FDA/USP Class VI)
• Sprawdzenie koncepcji czyszczenia i sterylizacji (CIP/SIP, brak stref martwych, drainability)
• Ocena automatyzacji (specyfikacja funkcjonalna, sterowanie recepturami, blokady (interlocks), koncepcja alarmowa)
• Uwzględnienie analiz ryzyka (np. FMEA, HACCP) w celu ustalenia funkcji istotnych dla kwalifikacji

Wynikiem DQ jest zatwierdzony projekt, dla którego następnie planowane są FAT/SAT oraz IQ/OQ/PQ.

Test odbioru fabrycznego (FAT)

• FAT odbywa się u producenta instalacji i służy wstępnemu odbiorowi przed wysyłką.
• Celem jest weryfikacja, że instalacja mieszająca została zbudowana zgodnie z dokumentacją projektową i specyfikacjami oraz że podstawowe funkcje działają bezbłędnie.

Typowa zawartość badań FAT:

• Badania statyczne:
• Kontrola wzrokowa i kontrola wymiarów
• Porównanie zabudowanych komponentów z listą części i specyfikacją
• Dokumentacja spoin (w razie potrzeby boroskopia)
• Kontrola atestów materiałowych (np. EN 10204 3.1) i tabliczek znamionowych

• Badania dynamiczne:
• Praca jałowa napędów mieszadła (pomiar obrotów/momentu obrotowego)
• Badanie szczelności (np. test próżni/ciśnienia, przy zastosowaniach aseptycznych test szczelności helem)
• Badanie funkcjonalne uszczelnień mechanicznych
• Test funkcji grzewczych/chłodzących bez produktu

• Sterowanie/oprogramowanie:
• Kontrola I/O, test funkcjonalny kroków procesu
• Test sterowania recepturami, zarządzania alarmami i funkcjonalności ścieżki audytu (21 CFR Part 11)
• Sprawdzenie zarządzania użytkownikami i uprawnień ról

• Funkcje bezpieczeństwa:
• Test zatrzymania awaryjnego, blokad (interlocks), osłon ochronnych
• Zachowanie EMC, podstawowe bezpieczeństwo elektryczne

FAT kończy się podpisanym protokołem FAT i stanowi podstawę do późniejszego wykorzystania danych FAT w IQ/OQ („leveraging”).

Test odbioru na miejscu instalacji (SAT)

• SAT odbywa się po dostarczeniu, wprowadzeniu i podłączeniu instalacji w ostatecznym miejscu ustawienia w zakładzie farmaceutycznym.
• Służy dowodowi, że instalacja nie została naruszona wskutek transportu i jest prawidłowo podłączona do mediów po stronie budynku.

Typowe czynności SAT:

Sprawdzenie pod kątem uszkodzeń transportowych i prawidłowego ustawienia

• Weryfikacja przyłączy mediów (np. WFI, para czysta, gazy procesowe, sprężone powietrze, zasilanie elektryczne)
• Integracja z techniką automatyki budynku i procesu (nadrzędne systemy sterowania i produkcyjne, HVAC, klasyfikacja pomieszczeń czystych)
• Powtórzenie krytycznych testów FAT w rzeczywistych warunkach lokalizacji
• Test funkcjonalny interfejsów do systemów poprzedzających/następujących (np. instalacji dozujących lub napełniających)

Pomyślnie zakończony SAT jest często warunkiem formalnego zatwierdzenia IQ.

Kwalifikacja instalacyjna (IQ)

Kwalifikacja instalacyjna (IQ) dokumentuje, że instalacja mieszająca i jej komponenty zostały zainstalowane zgodnie ze specyfikacją i są zgodne z zatwierdzonym projektem.

Typowe kroki kontrolne IQ:

Porównanie dokumentacji powykonawczej z dokumentacją projektową (przegląd P&ID)

• Inwentaryzacja i sprawdzenie dostarczonych komponentów w porównaniu z dokumentacją zamówienia i listą części
• Kontrola rurociągów i armatury zgodnie ze schematem P&ID (kierunek przepływu, oznaczenia, typy zaworów)
• Sprawdzenie atestów materiałowych (np. atestów 3.1) i dokumentacji spoin
• Weryfikacja certyfikatów kalibracji wszystkich czujników istotnych dla GxP (temperatura, ciśnienie, poziom napełnienia, obroty, czujniki wagowe)
• Sprawdzenie mediów zasilających (jakość i wydajność pary, wody, sprężonego powietrza, zasilania energetycznego)
• Dokumentacja instalacji oprogramowania, wersji, koncepcji tworzenia kopii zapasowych i odtwarzania
• Założenie planów konserwacji, kalibracji i części zamiennych

IQ tworzy podstawę, na której w następnym kroku sprawdzana jest sprawność funkcjonalna w eksploatacji procesowej (OQ).

Kwalifikacja funkcjonalna (OQ)

• W kwalifikacji funkcjonalnej (OQ) sprawdzane jest, czy instalacja mieszająca działa niezawodnie i w sposób powtarzalny w obrębie określonych zakresów eksploatacji.
• Testy te odbywają się zwykle bez substancji czynnych, np. z wodą lub mediami placebo.

Typowa zawartość badań OQ:

• Test granic eksploatacyjnych (warunki skrajne, worst case):
• minimalna/maksymalna objętość napełnienia
• minimalny/maksymalny zakres obrotów
• granice temperatury i ciśnienia (próżnia/nadciśnienie)

• Testy funkcjonalne związane z procesem:
• Badania czasu mieszania i testy jednorodności (np. próby ze znacznikiem, tracer)
• Sprawdzenie tempa grzania/chłodzenia i stabilności temperatury
• Walidacja cykli CIP/SIP (np. test zwilżenia ryboflawiną, pomiary pozostałości, wartość F0 przy procesach sterylnych)

• Testy bezpieczeństwa i blokad (interlock):
• Funkcja zatrzymania awaryjnego, blokad drzwi/pokrywy, ochrony przed przepełnieniem i pracą na sucho
• Test komunikatów alarmowych, przekroczeń wartości granicznych i czasów reakcji

• Testy oprogramowania i integralności danych:
• Sprawdzenie zarządzania recepturami, raportów serii i ścieżki audytu
• Testy scenariuszy zaniku zasilania i ponownego uruchomienia
• Weryfikacja zarządzania użytkownikami i uprawnieniami zgodnie z wymaganiami integralności danych (ALCOA+)

Pomyślnie zakończona OQ potwierdza, że instalacja opanowuje określony zakres funkcjonalny i jest warunkiem PQ.

Kwalifikacja wydajnościowa (PQ)

Kwalifikacja wydajnościowa (PQ) jest ostatecznym dowodem, że instalacja mieszająca w rzeczywistych warunkach produkcyjnych z produktem oryginalnym lub reprezentatywnymi placebo trwale dostarcza wymaganą jakość.

Typowe elementy PQ:

Wytworzenie co najmniej kilku kolejnych serii (podejście konsystencyjne)

• Pobieranie próbek w reprezentatywnych miejscach poboru w celu potwierdzenia jakości mieszania (np. jednorodność, względne odchylenie standardowe RSD często ≤ 5%)
• Badanie analityczne zgodnie ze specyfikacją produktu (zawartość substancji czynnej, rozkład wielkości cząstek, lepkość, gęstość)
• Ocena stabilności temperatury, prowadzenia reakcji (przy procesach egzotermicznych) i powtarzalności w kilku seriach
• Zastosowanie metod statystycznych (np. statystyczna kontrola procesu, SPC) do oceny zdolności procesu

Pomyślnie zakończona PQ jest warunkiem walidacji procesu i zwolnienia instalacji mieszającej do produkcji komercyjnej.

Współdziałanie FAT/SAT i IQ/OQ (leveraging, GEP)

Zgodnie z nowoczesnymi podejściami (np. ASTM E2500, „Good Engineering Practice”) często stosowana jest koncepcja leveraging:

• Wyniki FAT są, o ile zakres i warunki badań są porównywalne, celowo przejmowane do IQ/OQ.
• Zmniejsza to liczbę podwójnych badań, skraca czas do uruchomienia i obniża koszty projektu, nie naruszając zgodności regulacyjnej.
• Warunkiem jest rzetelna dokumentacja w FAT oraz jasne przypisanie testów do wymagań URS/DQ.

Zakończenie i utrzymanie stanu kwalifikacji

Po pomyślnie zakończonych DQ/FAT/SAT/IQ/OQ/PQ:

• następuje zwolnienie instalacji do eksploatacji rutynowej (z reguły przez Qualified Person, QP),
• stan zakwalifikowany jest trwale zapewniany poprzez kontrolę zmian (Change Control), programy kalibracji, konserwację, rekwalifikacje oraz ciągłą weryfikację procesu (Continued Process Verification, CPV).

Tym samym proces FAT/SAT i kwalifikacji (DQ/IQ/OQ/PQ) stanowi zgodną z GMP podstawę dla solidnej, powtarzalnej i zabezpieczonej regulacyjnie eksploatacji farmaceutycznej instalacji mieszającej.