¿Qué métodos de prueba son recomendables para validar la calidad de mezcla en el control de calidad?
Una validación sólida de la calidad de mezcla combina siempre tres elementos: un muestreo representativo y documentado, una analítica cuantitativa adecuada al producto y una evaluación estadística. El indicador central suele ser el coeficiente de variación (CoV) o la desviación estándar relativa (RSD). De forma complementaria resultan razonables métodos como la analítica de trazadores, la HPLC, la GC, el ICP-OES, la NIR, la Raman, el análisis de imagen, el análisis del tamaño de partícula o las mediciones reológicas, según el producto, el componente crítico y el tipo de proceso.
El muestreo como base
El mejor método analítico no puede proporcionar un resultado fiable si el muestreo no es representativo. Por ello, en los mezcladores por lotes las muestras deberían tomarse de distintas zonas espaciales y, además, a lo largo de todo el desarrollo de la descarga. Las zonas críticas son, por ejemplo, las zonas de pared y de fondo, el centro de la cámara de mezclado, la zona de salida, así como, en determinadas formas constructivas, posibles esquinas o zonas de escaso flujo. En los mezcladores continuos se toman muestras escalonadas en el tiempo a lo largo de un período de producción suficientemente largo, para que se hagan visibles las fluctuaciones de dosificación y de tiempo de permanencia.
Como tamaño mínimo práctico se consideran con frecuencia diez muestras individuales por lote o punto de medición. En aplicaciones reguladas o especialmente críticas pueden ser necesarias muestras claramente más numerosas. La FDA recomienda, para la evaluación de mezclas, un muestreo estratificado desde distintas posiciones del mezclador y espera que se evalúen todas las réplicas, de modo que puedan valorarse estadísticamente tanto las diferencias entre posiciones como la dispersión dentro de una posición. Para los mezcladores convectivos, las recomendaciones farmacéuticas debaten hasta 20 puntos de toma de muestras distribuidos espacialmente, porque deben tenerse en cuenta especialmente las esquinas y la zona de descarga.
La cantidad de muestra y el equipo de muestreo deben ajustarse al tamaño de partícula, la concentración del componente crítico y la unidad de dosificación o envasado posterior. Una muestra demasiado pequeña puede generar una alta dispersión aleatoria debido a un número insuficiente de partículas contenidas. Una muestra demasiado grande, en cambio, puede ocultar diferencias de concentración locales. Incluso el propio muestreo puede segregar la mezcla; por ello, la sonda, la velocidad de toma, el recipiente de muestra, el transporte y la preparación deben cualificarse. La varianza del método debería determinarse por separado de la varianza real del proceso.
Evaluación estadística
El indicador más utilizado es el CoV o el RSD:
CoV=RSD=sxˉ×100%
En ella, s es la desviación estándar de las concentraciones medidas y x̄ su valor medio. Un valor bajo indica una dispersión relativa reducida del componente objetivo estudiado. En muchas aplicaciones técnicas de mezclado, los valores por debajo de aproximadamente el 5 % sirven como indicio de una homogeneidad muy buena, mientras que los valores de hasta aproximadamente el 10 % suelen poder seguir siendo aceptables. Para las mezclas alimentarias y de piensos se suele trabajar con diez muestras y un CoV inferior al 10 % para un marcador adecuado. No obstante, estos valores no son una directriz universal: en vitaminas, alérgenos, principios activos altamente concentrados, colorantes u otros componentes minoritarios críticos, pueden ser necesarios criterios más estrictos y específicos del producto.
Además del CoV deberían tenerse en cuenta el valor medio frente al valor objetivo, los valores individuales, el mínimo y el máximo, el rango, los intervalos de confianza, así como la distribución espacial y temporal. Un CoV bajo puede aparecer, por ejemplo, a pesar de una subdosificación sistemática, cuando todas las muestras están concentradas de forma uniforme pero demasiado baja. Del mismo modo, valores atípicos críticos individuales pueden quedar ocultos por un buen valor global. Los índices de mezcla, como el índice de Lacey, pueden describir teóricamente el estado de mezclado entre el estado inicial segregado y la mezcla aleatoria, pero en el control de calidad industrial suelen ser un complemento, no un sustituto, de las especificaciones específicas del producto y de la evaluación del CoV.
Métodos analíticos
Los métodos de trazadores son un buen punto de partida para muchas mezclas de sólidos. En ellos se emplea un componente marcador fácilmente determinable por vía analítica, por ejemplo sal o cloruro, un mineral, un colorante, partículas magnéticas u otro trazador compatible con la receta. La concentración se determina a continuación en las muestras individuales. El marcador debe representar de la mejor manera posible el comportamiento de mezclado del componente más crítico. Un marcador de sal de grano grueso y buena fluidez, por ejemplo, solo es adecuado de forma limitada cuando el componente crítico real es un polvo fino y cohesivo.
Para la determinación directa de componentes objetivo son adecuados los métodos químico-analíticos. La HPLC o la GC se emplean cuando deben determinarse de forma selectiva y cuantitativa principios activos, aromas o aditivos orgánicos. El ICP-OES, el ICP-MS o la AAS son adecuados para elementos y aditivos minerales. Las valoraciones pueden emplearse en componentes reactivos o iónicos. Para la humedad son habituales la valoración de Karl Fischer, la determinación de humedad por halógeno o los métodos gravimétricos de secado. Estos métodos suelen ser muy selectivos y precisos, pero a menudo se realizan fuera de línea y plantean altos requisitos al muestreo, la preparación de muestras y la organización del laboratorio.
La espectroscopia NIR es un método adecuado para muchos polvos, granulados, mezclas húmedas y pastas para la supervisión rápida at-line, online o inline. Con una calibración adecuada puede captar las concentraciones de los componentes críticos, la humedad y la evolución temporal de la homogeneización. La NIR se considera una herramienta potente para la evaluación en tiempo real de la homogeneidad de mezcla y también puede detectar lotes no homogéneos. La espectroscopia Raman también es adecuada cuando los componentes poseen firmas Raman suficientes. Ambos métodos requieren un modelo quimiométrico validado frente a una analítica de referencia, por ejemplo basado en regresión de mínimos cuadrados parciales o en análisis de componentes principales. Son especialmente adecuados para determinar un punto final de mezclado y para detectar desviaciones de lote, pero no sustituyen sin más un muestreo de referencia cualificado.
Los métodos de análisis de imagen son adecuados para mezclas con componentes ópticamente distinguibles. Los sistemas de cámara pueden captar la distribución del color, los aglomerados visibles, el número de partículas, la cobertura superficial o la formación de capas. Resultan útiles en mezclas de especias, cereales, granulados, polvos con colorantes, así como pastas y recubrimientos. Su capacidad informativa se limita a la superficie visible o a una zona de medición óptica definida; para una evaluación volumétrica completa, el muestreo y la evaluación de imagen deben planificarse en consecuencia.
Los análisis de tamaño de partícula mediante tamizado, difracción láser o análisis de imagen dinámico son especialmente importantes cuando se sospecha una segregación por tamaño, forma o proporción de rotura. No muestran directamente la homogeneidad química, pero pueden acreditar si la estructura de partícula se ha modificado por el mezclado o si distintas fracciones aparecen en la descarga en momentos diferentes. En los sistemas líquidos, pastosos y multifásicos, las mediciones de viscosidad, límite de fluencia, conductividad, densidad, turbidez o pH complementan el análisis de concentración. Son útiles como indicadores indirectos de homogeneidad, pero por sí solas no demuestran necesariamente la distribución de un componente crítico específico.
Estrategia de validación
Una validación robusta comienza con un estudio de cinética de mezclado. En él se estudia la misma receta con varios tiempos de mezclado, por ejemplo tras un tiempo de mezclado corto, medio y largo. Para cada tiempo se toman muestras distribuidas espacial y temporalmente, se analizan y se evalúan estadísticamente. A partir de ello puede determinarse cuándo se alcanza por primera vez la homogeneidad objetivo y si, con un mezclado más prolongado, se produce segregación, daño de partícula o un calentamiento no deseado. El resultado debería ser una ventana de proceso, no solo un único valor objetivo para el tiempo de mezclado.
En el siguiente paso se comprueba la robustez frente a fluctuaciones realistas: el tamaño de lote, el grado de llenado, el lote de materia prima, la humedad, la distribución del tamaño de partícula, el orden de dosificación, la velocidad de giro, la adición de líquido y las condiciones de descarga. Un enfoque de diseño de experimentos puede ayudar a identificar los parámetros de proceso críticos y sus interacciones. Es especialmente importante comprobar la descarga. Una mezcla puede ser homogénea en el mezclador, pero volver a segregarse al vaciarse, en los tramos de caída, en los sistemas de transporte o en el envasado. Por ello, deberían examinarse al menos muestras del inicio, la mitad y el final de la descarga.
Comprobar, supervisar y documentar la calidad de mezcla
Los mezcladores amixon® se consideran, gracias a numerosas pruebas documentadas de calidad de mezcla con resultados muy buenos, fundamentalmente validados en su capacidad de mezclado. Los principios de mezclado consolidados, en particular la recirculación forzada tridimensional SinConvex®, están diseñados para generar una mezcla aleatoria técnicamente ideal. Por ello, en muchas tareas estándar puede prescindirse de amplios ensayos previos sobre la mezclabilidad básica. No obstante, los ensayos de mezclado adicionales son razonables y en determinados casos necesarios: por ejemplo, con recetas nuevas o especialmente críticas, con proporciones de dosificación muy bajas, con grandes diferencias de tamaño de partícula o de densidad aparente, con polvos cohesivos o sensibles a la humedad, y cuando debe determinarse con alta seguridad el tiempo de mezclado mínimo posible. El objetivo no es volver a demostrar la capacidad de mezclado fundamental del aparato, sino fijar la ventana de proceso robusta más corta para la receta concreta.
Una evaluación sólida de la calidad de mezcla comienza con un muestreo representativo. Indicadores como el coeficiente de variación (CoV) y la desviación estándar relativa (RSD) solo son significativos cuando las muestras reflejan todo el lote. El CoV y el RSD se calculan de forma idéntica: CoV=RSD=(s/xˉ)×100%, donde s es la desviación estándar y x̄ el valor medio del componente objetivo medido. Los valores bajos indican una dispersión reducida y, con ello, una distribución uniforme del componente estudiado. Los valores admisibles se definen de forma específica para cada producto. Como orientación técnica, los valores de CoV o RSD de hasta aproximadamente el 5 % suelen indicar una homogeneidad muy buena; los valores de hasta aproximadamente el 10 % pueden seguir siendo aceptables en muchas aplicaciones. No obstante, siguen siendo determinantes la receta, el método analítico, la proporción de dosificación, el número de partículas por muestra y la especificación de calidad o del cliente correspondiente.
En el centro de ensayos amixon® se desarrolla el plan de muestreo junto con el explotador. El muestreo se realiza de forma estratificada, es decir, en distintas posiciones de la cámara de mezclado y a lo largo del desarrollo temporal de la descarga. Precisamente la descarga es decisiva: una mezcla puede ser homogénea en el mezclador y volver a segregarse después en los tramos de caída, en las conducciones de transporte, por vibraciones o durante el envasado. Por ello, las muestras deberían examinarse no solo en el mezclador, sino también al inicio, en la mitad y al final de la descarga. Por lo general se emplean al menos diez muestras individuales por lote o punto de medición. Para aplicaciones complejas o reguladas puede ser necesario un número mayor de muestras. Un muestreo estratificado desde varias zonas y fases de proceso es un principio establecido para el estudio de la homogeneidad.
En los mezcladores por lotes, los órganos de descarga con pocos espacios muertos y la buena accesibilidad a través de las grandes puertas de inspección CleverCut® favorecen la toma en lugares y momentos determinados. Además de la distribución espacial de las muestras, deben coordinarse entre sí la cantidad de muestra, el equipo de muestreo, el tamaño de partícula, la proporción de dosificación y la analítica. Una muestra demasiado pequeña puede generar una alta dispersión aleatoria; una muestra demasiado grande puede ocultar heterogeneidades locales. También la varianza del muestreo y de la analítica de laboratorio debe evaluarse por separado de la varianza real del proceso, para que una incertidumbre analítica no se interprete erróneamente como un error de mezclado.
Al inicio de rutas de proceso largas, el mezclador de silo amixon® Gyraton® GM puede resultar especialmente útil. Los lotes grandes se homogeneizan de forma temprana y reproducible antes de pasar por otros pasos de transporte, almacenamiento, dosificación, acondicionamiento o envasado. Esto crea una base de partida definida y estable para los procesos posteriores. En consecuencia, el esfuerzo dedicado a los análisis individuales de acompañamiento y a los ajustes finos permanentes en el resto de la cadena de proceso puede reducirse de forma considerable, porque las fluctuaciones no tienen que detectarse ni compensarse ya en etapas de producción posteriores. El Gyraton® GM es adecuado para lotes grandes de aproximadamente 10 a 100 m³ y puede operarse con baja solicitación mecánica. La idoneidad real, el tiempo de mezclado y la homogeneidad se determinan mediante ensayo para el producto, el tamaño de lote y la ruta de proceso posterior.
La selección de la analítica se orienta según el componente más crítico de la receta. Los métodos de trazadores son una solución pragmática para muchas mezclas de polvo. Como marcadores pueden servir, por ejemplo, la sal, un mineral, un colorante u otro componente selectivamente detectable y compatible con la receta. Para principios activos, aromas o aditivos orgánicos pueden emplearse la HPLC o la GC. El ICP-OES, el ICP-MS o la AAS son adecuados para componentes minerales y metálicos. Las distribuciones de humedad pueden evaluarse, según la aplicación, mediante valoración de Karl Fischer, determinación de humedad por halógeno o métodos gravimétricos de secado. En las mezclas ópticamente distinguibles, el análisis de imagen puede aportar información adicional sobre la imagen de color, la formación de capas, la distribución de partículas o los aglomerados.
Para la supervisión directa del proceso pueden emplearse la espectroscopia NIR o Raman. La NIR es adecuada para muchos polvos, granulados, mezclas húmedas y pastas cuando los componentes críticos o la humedad pueden captarse espectralmente. La Raman puede ser ventajosa cuando determinados componentes poseen señales Raman características. Ambos métodos pueden seguir el avance del mezclado en tiempo real y ayudar a detectar el punto final del mezclado. La condición previa es un modelo quimiométrico calibrado y validado frente a una analítica de referencia representativa. La NIR se emplea como un método potente para la evaluación en tiempo real de la homogeneidad de mezcla.
Para la conducción del proceso es especialmente importante el cumplimiento de los parámetros validados. El tiempo de mezclado, la velocidad de giro o la velocidad periférica, el grado de llenado, el orden de las materias primas, las cantidades de dosificación, los tiempos de dosificación, la adición de líquido y, en su caso, los perfiles de temperatura se guardan en el PLC. La supervisión continua más eficaz de una receta una vez fijada es el control de estos parámetros de proceso críticos. Las desviaciones respecto al tiempo objetivo, la velocidad de giro objetivo u otros valores límite pueden detectarse, alarmarse y documentarse de inmediato. No obstante, la supervisión por PLC no sustituye la comprobación analítica en recetas nuevas, modificadas o especialmente críticas.
Los programas de mezclado pueden integrarse en el sistema ERP o MES del explotador. Con el registro mediante código de barras o RFID pueden vincularse de forma trazable la receta, el lote de materia prima, la identidad del contenedor, los parámetros de mezclado, las intervenciones del operador, el estado de limpieza y la liberación del lote. Esto favorece la trazabilidad, la gestión de desviaciones y la validación. En proyectos orientados a GMP, amixon® puede apoyar en la DQ, la IQ y la OQ; la documentación y la automatización pueden orientarse de forma específica al proyecto según EU-GMP y FDA 21 CFR Part 11.
Las señales de advertencia siempre deben investigarse. Entre ellas se encuentran valores analíticos fluctuantes, diferencias llamativas entre las muestras de descarga, segregación visible, humedad desigual, desviaciones de lote, pares o potencias consumidas inesperados, densidad aparente alterada o inestabilidades en los procesos posteriores de dosificación y envasado. Las causas pueden ser un tiempo de mezclado inadecuado, materias primas fluctuantes, un error de dosificación, una segregación después del mezclador, un grado de llenado inadecuado o un muestreo no representativo. Los ensayos con producto original ayudan a distinguir estas causas de forma dirigida y a ajustar la ventana de proceso.
El diseño respetuoso con el producto de los mezcladores amixon® favorece la reproducibilidad. La velocidad periférica de la herramienta puede ajustarse, según el tipo constructivo y la tarea de mezclado, en un rango de aproximadamente 0,8 a 3,5 m/s. La recirculación forzada SinConvex® conduce el producto hacia arriba en la zona marginal y hacia abajo en el centro, guiado por la gravedad. El efecto de mezclado se genera así mediante una recirculación controlada y no mediante zonas marcadas de proyección, impacto o aplastamiento. De este modo pueden conservarse partículas sensibles, recubrimientos y aglomerados con un aporte de calor limitado. Si es necesaria una desaglomeración dirigida, pueden conectarse rotores de corte de forma local y solo durante una fase de proceso determinada.
Las cámaras de mezclado soldadas sin juntas y rectificadas, los órganos mezcladores apoyados únicamente en la parte superior sin paso de eje inferior en la zona de producto, las grandes puertas de inspección CleverCut® con juntas OmgaSeal®, las armaduras de salida con pocos espacios muertos y las lanzas de lavado integradas favorecen la limpieza, la accesibilidad y el cambio de producto. Con ello, la limpieza en seco y en húmedo puede diseñarse y validarse de forma específica para cada producto. Según el proyecto, es posible una ejecución conforme a EHEDG, así como teniendo en cuenta las directrices higiénicas de la FDA y las normas 3-A Sanitary Standards.